Quando os campos de treinamento de células B do corpo ficam abertos depois do expediente

Se as células B são as fábricas de munições do sistema imunológico, fabricando anticorpos para neutralizar patógenos nocivos, então as minúsculas estruturas biológicas conhecidas como centros germinativos são suas instalações de desenvolvimento de armas. Formados em resposta à infecção e à vacinação, esses campos de treinamento microscópicos permitem que as células B aperfeiçoem os anticorpos que implantam contra vírus e bactérias específicos.

Descobrir como funcionam os centros germinativos é, portanto, crucial para entender a imunidade e desenvolver vacinas mais eficazes. Agora, um novo estudo em Célula revela por que alguns centros germinativos persistem por meses em vez de semanas, fornecendo informações que podem informar o futuro design de vacinas.

Garrafa velha, vinho novo

Os centros germinativos se formam nos tecidos linfáticos do corpo logo após a vacinação ou infecção. Uma vez dentro de um centro germinativo, as células B sofrem mutações rápidas e, por meio de um processo de seleção natural, apenas as células B com anticorpos que se ligam de forma mais eficaz aos seus antígenos-alvo sobrevivem. Essas células B superiores tornam-se células plasmáticas, fábricas de anticorpos que secretam grandes quantidades de anticorpos no soro, ou células B de memória, que patrulham o corpo em busca de sinais de retorno do patógeno contra o qual evoluíram para combater.

“O objetivo do centro germinativo é gerar células plasmáticas e células B de memória, que depois exporta”, diz Renan VH de Carvalho, pós-doutorando do laboratório de Gabriel D. Victora na Universidade Rockefeller.

Em camundongos, a maioria dos centros germinativos fecha após algumas semanas, tendo alcançado seu objetivo de produzir células B de alta afinidade. Mas aqueles que se formam em resposta a certas infecções respiratórias, incluindo a gripe, podem permanecer no mercado por mais de seis meses, aproximadamente um quarto do tempo de vida normal de um camundongo. De Carvalho e seus colegas queriam entender por que esses centros germinativos duram tanto e o que exatamente acontece dentro deles.

Para o estudo, os pesquisadores primeiro infectaram camundongos com vírus influenza e SARS-CoV-2, esperaram que eles formassem centros germinativos e, em seguida, sequenciaram os genes de anticorpos das células B colhidas desses centros ao longo de 24 semanas. Para sua surpresa, eles descobriram que, em vez de evoluir continuamente em um ritmo constante, a otimização do anticorpo atingiu o pico após 12 semanas e, em seguida, aparentemente regrediu, mesmo quando o centro permaneceu ativo. Esta queda intrigante foi devido à introdução contínua de células B “ingênuas” não evoluídas nos centros germinativos, descobriram os pesquisadores mais tarde.

À medida que as semanas se transformaram em meses, um quadro mais completo começou a se formar: as células B fundadoras que inicialmente haviam semeado os centros germinativos de vida longa estavam sendo gradualmente substituídas por células virgens, de modo que apenas uma pequena fração dos centros germinativos tardios era formada pelos descendentes das células B que os iniciaram.

Velha escola vs. nova escola

Esses novos recrutas não se comportaram como as células B originais no centro germinativo. Experimentos subsequentes mostraram que, embora as células B virgens também tenham evoluído dentro dos centros germinativos, elas não produziram anticorpos que pudessem se ligar aos antígenos da gripe ou SARS-CoV2.

“Costumávamos pensar nos centros germinativos induzidos por infecção como uma única reação visando antígenos de um determinado patógeno”, diz Carvalho. “Aparentemente não é, pelo menos no caso desses centros germinativos de vida longa.”

Mas as poucas células B originais que permaneceram no local foram suficientes para produzir imunidade eficiente contra o patógeno inicial. Quando os pesquisadores reexpuseram os camundongos aos antígenos da gripe 3 meses depois de terem sido infectados pela primeira vez – imitando efetivamente uma infecção repetida ou injeção de reforço – eles demonstraram que muitas das células B de memória que começaram a produzir anticorpos eram descendentes das poucas células fundadoras que permaneceram em centros germinativos por muitos meses, e não seus substitutos ingênuos.

“Embora constituam uma pequena fração do número total de células posteriormente, as células fundadoras, que ficam muito tempo no centro germinativo, ainda estão fazendo seu trabalho”, diz Carvalho. Mas o quão bem essas células B fundadoras fazem seu trabalho, e se os recrutas ingênuos restringem seu estilo e reduzem sua eficácia, ainda não se sabe. Estudos futuros do laboratório Victora abordarão essa questão.

Enquanto isso, as descobertas já têm implicações para nossa compreensão geral sobre como os centros germinativos operam. Compreender a dinâmica entre as células B fundadoras e virgens pode ajudar os pesquisadores a alavancar os centros germinativos de vida longa para produzir anticorpos mais eficazes contra vírus respiratórios perigosos, como a gripe e o SARS-CoV-2.

“A invasão das estruturas do centro germinativo em curso por ondas sequenciais de células B pode vir a ser um fator importante na previsão dos resultados do centro germinativo, possivelmente muito além deste modelo particular de gripe”, diz Victora, “e pode nos dar algumas dicas sobre como persuadir centros germinativos para produzir o anticorpos nós precisamos deles.”