Novo STAT1-nós quo? Novas variantes de STAT1 causam suscetibilidade mendeliana a doenças micobacterianas

Pacientes com suscetibilidade mendeliana à doença micobacteriana (MSMD) são suscetíveis a micobactérias atípicas, como BCG, outras micobactérias ambientais e Salmonella. Aqui identificamos 8 pacientes de 4 famílias com MSMD devido a variantes STAT1, incluindo 3 novos no Japão. Quando vemos morbidade associada ao BCG, devemos suspeitar de MSMD. Crédito: Departamento de Saúde e Desenvolvimento Infantil, TMDU. Jornal de Imunologia Clínica (2022). DOI: 10.1007/s10875-022-01396-1

Normalmente, a parte mais assustadora da vacinação infantil, tanto para as crianças quanto para os pais, são as agulhas. Em casos raros, no entanto, as vacinas podem ter efeitos negativos inesperados, e o segredo está em nossos genes.

Em um estudo publicado recentemente no Jornal de Imunologia Clínicapesquisadores da Tokyo Medical and Dental University (TMDU) revelaram três variantes anteriormente desconhecidas que podem causar uma reação grave a uma vacina infantil normal.

Em países onde a tuberculose é comum, as crianças geralmente recebem a vacina do bacilo Calmette-Guérin (BCG) para protegê-las de serem infectadas. Alguns casos, no entanto, mostram uma reação inesperadamente negativa à vacina BCG, devido a uma condição conhecida como suscetibilidade mendeliana à doença micobacteriana (MSMD). A vacina BCG em crianças com MSMD pode causar inchaço gânglios linfáticostecido ósseo inflamado e abscessos.

“Sabe-se que as reações adversas à vacina BCG estão associadas a variantes hereditárias em genes envolvidos na resposta imune”, disse o principal autor do estudo, Rintaro Ono. “Assim, quando encontramos quatro pacientes pediátricos que exibiram sinais de doença micobacteriana após a vacinação com BCG, analisamos seu genoma para determinar quais mutações foram responsáveis ​​por essa reação”.

Para fazer isso, a equipe de pesquisa coletou amostras de sangue das crianças e seus parentes imediatos e sequenciaram seu DNA genômico para identificar variantes em genes relacionados à imunidade. Eles então testaram os efeitos das variantes identificadas no laboratório para determinar as consequências funcionais das variantes.

“Os resultados foram um tanto inesperados”, explica Hirokazu Kanegane, autor sênior. “Enquanto as variantes que encontramos estavam em um gene chamado STAT1, que é frequentemente mutado em pacientes com MSMD, três das quatro variantes que identificamos nunca foram vistas antes.”

A análise funcional dessas três novas variantes demonstrou que elas resultaram na perda de função da proteína STAT1, o que a tornou incapaz de ativar um resposta imune à vacina. É importante ressaltar que as variantes apresentam negativo dominante, o que significa que os produtos desses genes mutantes impedem que os produtos do gene do tipo selvagem (também conhecido como forma natural) realizem suas atividades normais – tudo na mesma célula.

Esses achados sugerem que variantes negativas heterozigotas dominantes em STAT1 podem ser uma causa comum de MSMD em pacientes japoneses. Dado que os sintomas iniciais de MSMD (como febre) são comuns em crianças, mas podem ser graves ou prolongados em pacientes com MSMD, é importante monitorar esses pacientes de perto após a vacinação com BCG. O acompanhamento cuidadoso e a avaliação de variantes de STAT1, como as identificadas neste estudo, podem permitir que esses pacientes sejam diagnosticados e tratados mais precocemente.

Fornecido pela Tokyo Medical and Dental University