Novo medicamento aptâmero para terapias anabólicas ósseas

Uma equipe de pesquisa liderada pela Hong Kong Baptist University (HKBU) identificou um alvo molecular para terapias anabólicas ósseas usando um aptâmero selecionado que atua como um inibidor da esclerostina, uma proteína que impede o crescimento ósseo. A descoberta oferece esperança para o desenvolvimento de um tratamento eficaz de última geração para osteoporose e osteogênese imperfeita, livre de risco cardiovascular em comparação com o anticorpo comercializado.

Os resultados da pesquisa foram publicados nas revistas Natureza Comunicações e Teranóstico. O novo medicamento está em fase de desenvolvimento de ensaios pré-clínicos e a equipe de pesquisa planeja iniciar ensaios clínicos nos EUA e no continente em 2024.

A medicação atual aumenta o risco cardiovascular

A osteoporose é uma condição metabólica que leva a uma redução na densidade óssea, resultando em ossos enfraquecidos que são mais frágeis e propensos a quebrar. A osteogênese imperfeita, também conhecida como doença dos ossos de vidro, é uma rara doença genética congênita caracterizada por ossos extremamente frágeis. A esclerostina foi identificada como um alvo terapêutico para ambas as doenças.

Em 2019, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA aprovou o uso do anticorpo monoclonal contra a esclerostina para o tratamento da osteoporose pós-menopausa. Estudos também mostraram que o anticorpo de esclerostina aumenta a massa óssea e a resistência óssea de camundongos com osteogênese imperfeita.

No entanto, como a esclerostina desempenha um papel protetor no sistema cardiovascular, foi observado que o anticorpo de esclerostina aumentou o risco de ataques cardíacos, derrames e morte cardiovascular durante testes clínicos. Portanto, um aviso de caixa preta para riscos cardiovasculares potenciais é exigido pela FDA. A equipe de pesquisa se esforçou para desenvolver opções alternativas de medicamentos.

‘loop3’ identificado como um novo alvo terapêutico

A esclerostina suprime a formação óssea antagonizando a via de sinalização Wnt. A via de sinalização Wnt modula as células-tronco responsáveis ​​pela regeneração do tecido esquelético. Portanto, a inibição da esclerostina promove crescimento ósseo.

A equipe de pesquisa descobriu que um domínio loop3 na região central da esclerostina pode ser usado como um alvo molecular para inibir a esclerostina. Através dos estudos genéticos, foi demonstrado que a deficiência do domínio loop3 pode inibir o efeito antagonista da esclerostina contra a via de sinalização Wnt, mas não afeta o efeito protetor cardiovascular da esclerostina. O resultado sugere que o domínio loop3 pode servir como um alvo molecular para inibir a esclerostina, preservando sua função protetora cardiovascular.

Os pesquisadores então procederam à triagem de aptâmeros que podem inibir especificamente o loop3 da esclerostina. Aptâmeros são moléculas de DNA ou RNA de fita simples que podem se ligar seletivamente a alvos moleculares, como proteínas. Após a ligação com proteínas específicas, os aptâmeros podem inibir as interações proteína-proteína e, assim, provocar certos efeitos terapêuticos. Por meio de uma tecnologia combinatória, um aptâmero, aptscl56, foi selecionado como um potencial inibidor de esclerostina que tem como alvo a estrutura loop3.

Aptâmero selecionado como inibidor de esclerostina eficaz e seguro

A equipe de pesquisa examinou as funções terapêuticas do aptscl56 com modelos de ratos osteoporóticos e modelos de camundongos com osteogênese imperfeita. Eles descobriram que o aptscl56 promove efetivamente a formação óssea. Por outro lado, a aplicação do aptscl56 não aumenta o risco de desenvolvimento de doenças cardiovasculares como aneurismas da aorta e desenvolvimento aterosclerótico em ambos os modelos.

O uso médico de aptâmeros confere certas vantagens, como estabilidade térmica e facilidade de síntese. No entanto, eles são propensos a rápida degradação e filtração renal. A equipe de pesquisa, portanto, modificou o aptscl56 para produzir um aptâmero chamado Apc001 com uma meia-vida mais longa. A equipe demonstrou que o Apc001 promove a formação óssea, aumenta a massa óssea, melhora a integridade da microarquitetura óssea e melhora as propriedades mecânicas ósseas em ratos com osteoporose e camundongos com osteogênese imperfeita.

Ensaios clínicos devem começar em 2024

“A busca por alternativas confiáveis ​​e seguras para superar as limitações dos medicamentos atualmente disponíveis é crucial para ajudar os pacientes que precisam de terapias anabólicas ósseas. Nossos estudos em andamento, que vão desde a identificação de alvos moleculares para inibição de esclerostina até aptâmeros descoberta de drogasoferecem esperança para o desenvolvimento de inibidores de esclerostina de próxima geração em um futuro próximo”, disse o professor Zhang Ge.

“Nossa busca por medicamentos alternativos para osso terapias anabolizantes é um bom exemplo de colaboração tripartite entre academia, indústria e governo. O trabalho de pesquisa foi parcialmente conduzido em colaboração com uma empresa local de biotecnologia e foi apoiado pelo Fundo de Inovação e Tecnologia. Algum empresas de biotecnologia no continente estavam envolvidos em certos aspectos da pesquisa de desenvolvimento para o aptâmero, como testes de toxicologia. o esforços colaborativos continuará a criar mais sinergia e resultados frutíferos”, disse o professor Lyu Aiping.

O terapêutico aptâmero O Apc001 recebeu a designação de medicamento órfão do FDA para o tratamento de osteogênese imperfeita em 2019.