Estudo identifica novas mudanças epigenéticas no câncer cerebral pediátrico
e disseminação do LCR. B Modelos de camundongos com xenoenxertos ortotópicos de PFA EPNs recorrentes. A formação do tumor pode ser vista em cérebros de camundongos grosseiros (superiores) (delineados). Coloração H&E (meio) mostrando comparação histológica entre o tumor original do paciente e os tumores PDOX. Alterações nos tempos de sobrevivência dos animais (painéis inferiores) durante transplanações seriadas in vivo de modelos PDOX intracerebelares (ICb) da passagem I (I) para V (V) e o impacto dos diferentes números de células implantadas (de 1000 células por camundongo para 100.000 células) em tempos de sobrevivência animal de dois modelos PDOX (n = 10 camundongos/grupo). Barra de escala = 50 µM. C Heatmap mostrando as taxas de metilação do DNA dos principais 20.000 CpGs variáveis em todas as amostras de tumores EPN. A ID do paciente é rotulada verticalmente na parte superior do mapa de calor. As barras pretas e cinzas sob as IDs dos pacientes são usadas para separar os tumores do mesmo paciente. D Construção da árvore filogenética usando os 6000 principais CpGs com taxas de metilação de DNA variáveis em tumores RELA (círculo vermelho) e PFA (círculo azul). E Princípio análise de componentes de dados de RNA-seq de amostras de tumor EPN usando tecidos cerebrais normais da infância correspondentes à idade como referências. F Heatmap representando os níveis de expressão dos genes de assinatura do tumor primário PFA (esquerda) e RELA (direita) em todas as amostras, incluindo múltiplas recaídas. Os genes de assinatura primária foram selecionados de um banco de dados publicado anteriormente GSE64415, e aqueles sobrepostos com nossos genes consistentemente diminuídos (verde) e aumentados (vermelho) foram destacados. Taxas de metilação de G CA em tumores primários e recorrentes de PFA (esquerda) e RELA (inferior) em comparação com tecidos cerebelares e cerebrais infantis normais. Boxplots indicam mediana, primeiro e terceiro quartis (Q1 e Q3), os bigodes se estendem até os valores mais distantes; a linha superior e inferior indicam os valores máximo e mínimo, respectivamente. Marcado no topo de cada boxplot está o número de amostras analisadas incluindo Cerebelo (n = 2); Cérebro (n = 3); PFA-P (n = 2); PFA-R1 (n = 5); PFA-R2 (n = 3); PFA-R3 (n = 1); PFA-R4 (n = 1); RELA-P (n = 3); RELA-R1 (n = 4); RELA-R2 (n = 2); RELA-R3 (n = 2); RELA-R4 (n = 2); RELA-lateR (n = 2). Crédito: Nature Communications (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-34514-z Metilação do DNA e paisagem transcriptômica de tumores de ependimomas recorrentes. Um resumo do tempo de cirurgia, tratamento de rádio e quimioterapia e informações de tumorigenicidade dos 10 conjuntos de ependimomas recorrentes. Imagens de formação de xenoenxerto ortotópico intracerebelar (ICb) e intracerebral (IC) de tumores PFA e RELA primários (p) ou recorrentes (r) (modelo ID entre colchetes) foram inseridas para mostrar tumor (T), hidrocefalia e disseminação do LCR. B Modelos de camundongos com xenoenxertos ortotópicos de PFA EPNs recorrentes. A formação do tumor pode ser vista em cérebros de camundongos grosseiros (superiores) (delineados). Coloração H&E (meio) mostrando comparação histológica entre o tumor original do paciente e os tumores PDOX. Alterações nos tempos de sobrevivência dos animais (painéis inferiores) durante transplanações seriadas in vivo de modelos PDOX intracerebelares (ICb) da passagem I (I) para V (V) e o impacto dos diferentes números de células implantadas (de 1000 células por camundongo para 100.000 células) em tempos de sobrevivência animal de dois modelos PDOX (n = 10 camundongos/grupo). Barra de escala = 50 µM. C Heatmap mostrando as taxas de metilação do DNA dos principais 20.000 CpGs variáveis em todas as amostras de tumores EPN. A ID do paciente é rotulada verticalmente na parte superior do mapa de calor. As barras pretas e cinzas sob as IDs dos pacientes são usadas para separar os tumores do mesmo paciente. D Construção da árvore filogenética usando os 6000 principais CpGs com taxas de metilação de DNA variáveis em tumores RELA (círculo vermelho) e PFA (círculo azul). E Princípio análise de componentes de dados de RNA-seq de amostras de tumor EPN usando tecidos cerebrais normais da infância correspondentes à idade como referências. F Heatmap representando os níveis de expressão dos genes de assinatura do tumor primário PFA (esquerda) e RELA (direita) em todas as amostras, incluindo múltiplas recaídas. Os genes de assinatura primária foram selecionados de um banco de dados publicado anteriormente GSE64415, e aqueles sobrepostos com nossos genes consistentemente diminuídos (verde) e aumentados (vermelho) foram destacados. Taxas de metilação de G CA em tumores primários e recorrentes de PFA (esquerda) e RELA (inferior) em comparação com tecidos cerebelares e cerebrais infantis normais. Boxplots indicam mediana, primeiro e terceiro quartis (Q1 e Q3), os bigodes se estendem até os valores mais distantes; a linha superior e inferior indicam os valores máximo e mínimo, respectivamente. Marcado no topo de cada boxplot está o número de amostras analisadas incluindo Cerebelo (n = 2); Cérebro (n = 3); PFA-P (n = 2); PFA-R1 (n = 5); PFA-R2 (n = 3); PFA-R3 (n = 1); PFA-R4 (n = 1); RELA-P (n = 3); RELA-R1 (n = 4); RELA-R2 (n = 2); RELA-R3 (n = 2); RELA-R4 (n = 2); RELA-lateR (n = 2). Crédito:
Natureza Comunicações (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-34514-zOs investigadores identificaram conjuntos previamente desconhecidos de alterações epigenéticas em tumores cerebrais pediátricos, que podem servir como novos alvos terapêuticos e fornecer opções alternativas de tratamento para pacientes, de acordo com um estudo da Northwestern Medicine publicado na
Natureza Comunicações
.
Xiao-Nan Li, MD, Ph.D., Rachelle e Mark Gordon Professor de Pesquisa do Câncer e membro do Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center da Northwestern University, foi o autor sênior do estudo.
O ependimoma pediátrico, o terceiro tipo mais comum de câncer cerebral em crianças, apresenta atualmente uma taxa de recorrência de 50% e a maioria dos pacientes acabará por sucumbir à doença devido à má resposta ao tratamento. Embora o câncer seja agressivo e a recorrência seja comum, os tumores crescem mais lentamente em comparação com outros tipos de tumores cerebrais, oferecendo uma pequena janela para as equipes de atendimento ao paciente tentarem diferentes estratégias de tratamento, incluindo a ressecção de tumores recorrentes. Embora a cirurgia e a radiação possam ajudar a prolongar a sobrevida do paciente, opções de tratamento mais eficazes e de longo prazo são necessárias com urgência, de acordo com Li. No estudo atual, a equipe de Li realizou o sequenciamento de metilação do DNA junto com o sequenciamento de RNA para identificar alterações epigenéticas usando amostras de tecido de tumor de ependimoma primário e recorrente de pacientes de 10
pacientes pediátricos
que foram tratados com radiação e tiveram recorrência do câncer várias vezes ao longo de um período de 13 anos. A partir desse conjunto único de tumores de pacientes, os pesquisadores desenvolveram um novo painel de modelos de camundongos de xenoenxertos ortotópicos derivados de pacientes, que são extremamente necessários para melhorar a compreensão da biologia do tumor e para o teste de novas terapias, de acordo com Li.“O ependimoma é um tumor muito interessante e, ao contrário de muitos outros
cânceres humanos
, as mutações não são uma causa importante. Neste tumor, chamamos as mutações de ‘silenciosas’ porque não há muitas mutações. As mudanças são principalmente do lado epigenético, e é por isso que focamos na metilação do DNA”, disse Li, que também é professor de Pediatria na Divisão de Hematologia, Oncologia e Transplante de Células-Tronco.
Usando os modelos de xenoenxerto, os investigadores identificaram três conjuntos únicos de mutações epigenéticas.
O primeiro conjunto incluía genes expressos diferencialmente que eram regulados por potenciais regiões de metilação do DNA (DMRs), ou regiões genômicas contendo diferentes padrões de metilação do DNA, que transitavam dos tumores primários para os tumores recorrentes. O segundo conjunto continha genes expressos diferencialmente que eram regulados por DMRs “reforçadores” potenciais, encontrados apenas em tumores recorrentes. Em particular, os investigadores descobriram que o gene PLEKHG1 foi expresso em todos os modelos de tumores recorrentes, o que, segundo Li, sugere que este gene pode ser um potencial alvo terapêutico. O terceiro conjunto de mutações identificadas em tumores primários eram “preditores de recaída”, ou um conjunto de marcadores epigenéticos que poderiam ajudar a prever se um tumor tem alto risco de recorrência. Esses preditores podem ajudar os provedores a evitar tratamentos desnecessários para
pacientes
o que pode levar a mais complicações no futuro, de acordo com Li.
“O cérebro pediátrico ainda está se desenvolvendo, e se você tratá-los desnecessariamente com muita dureza, isso atrasará o desenvolvimento e diminuirá a qualidade de vida. Se houver alguma maneira de prever e melhorar sua qualidade de vida, isso é muito importante”, disse Li.
“O importante é saber que os tumores recorrentes e não exatamente iguais aos primários – eles mudam muito – e para esse tipo de estudo precisamos de mais colaboração. Precisamos trabalhar com o maior número possível de hospitais e instituições”, disse. Li disse. Mais Informações: Sibo Zhao et al, Alterações epigenéticas de recaídas repetidas em ependimomas infantis pareados por pacientes, Natureza Comunicações
(2022).
DOI: 10.1038/s41467-022-34514-z
Fornecido porUniversidade do Noroeste
Citação
: Estudo identifica novas mudanças epigenéticas no câncer cerebral pediátrico (2022, 6 de dezembro) recuperado em 6 de dezembro de 2022 em https://medicalxpress.com/news/2022-12-epigenetic-pediatric-brain-cancer.html Este documento está sujeito a direitos autorais. Além de qualquer negociação justa para fins de estudo ou pesquisa privada, nenhuma parte pode ser reproduzida sem a permissão por escrito. O conteúdo é fornecido apenas para fins informativos.
