Cientistas elucidam como a tecnologia quimiogenética sequestra a atividade neuronal

A compreensão de como a atividade neuronal modula a função cerebral é um primeiro passo fundamental para a criação de medicamentos mais eficazes para tratar uma variedade de doenças neuropsiquiátricas, incluindo depressão, ansiedade, esquizofrenia, abuso de substâncias, epilepsia e outras.

Para manipular e entender essa característica básica da biologia neuronal, o laboratório de Bryan L. Roth, MD, Ph.D., o Distinguido Professor de Farmacologia de Michael Hooker na Escola de Medicina da UNC, criou uma tecnologia quimiogenética chamada DREADD – receptores de design ativado exclusivamente por drogas sintéticas – em meados dos anos 2000. Embora essa tecnologia seja usada de forma onipresente nas neurociências, não se sabe por que a tecnologia era tão eficiente.

Agora, conforme relatado no jornal Naturezao laboratório Roth, liderado pelo pesquisador de pós-doutorado Shicheng Zhang, Ph.D., usou microscopia eletrônica criogênica para determinar as estruturas detalhadas de alta resolução de quatro DREADDs ligados a três compostos semelhantes a drogas, mas inertes.

Este trabalho revela os principais detalhes dos DREADDs que devem acelerar a descoberta guiada por estruturas de ferramentas quimiogenéticas de próxima geração.

“Embora os DREADDs sejam amplamente usados, a base molecular precisa de por que eles são tão úteis tem sido obscura até agora”, disse Zhang. “Achamos que essas estruturas ajudarão cientistas de todo o mundo, inclusive aqui na UNC-Chapel Hill, a investigar o desenvolvimento de terapias mais eficazes e seguras para uma série de doenças. condições neuropsiquiátricas.”

Para estudar como células cerebrais função, os cientistas precisam direcionar circuitos neurais específicos – uma rede de células interconectadas que constantemente enviam e recebem sinais elétricos e químicos por meio de receptores, como receptores acoplados à proteína G, que são os alvos pretendidos de muitos terapêuticos. Isso, porém, não é uma tarefa fácil, que é a principal razão pela qual muitas drogas atingem vários tipos de receptores ou ativam receptores específicos de maneiras não intencionais. O resultado pode ser um efeito terapêutico benéfico, mas também efeitos colaterais.

Uma maneira de entender melhor a biologia dos neurônios é usar tecnologias quimiogenéticas. É quando os cientistas projetam proteínas receptoras que reagem apenas a um composto semelhante a uma droga farmacologicamente inerte chamado de ligando, que não causará uma reação bioquímica no corpo. Então, experimentalmente, os cientistas colocaram esse receptor projetado em um tipo específico de neurônio. Quando os neurônios começam a expressar o receptor, os cientistas adicionam o ligante para ativar ou inibir os neurônios.

É assim que os cientistas podem estudar quais receptores fazem o quê e como o fazem. Quando o laboratório de Roth criou os DREADDs há 15 anos, os cientistas rapidamente adotaram a tecnologia útil. Isso ocorre porque os pesquisadores expressariam DREADDs em células cerebrais específicas e, em seguida, administrariam um composto semelhante a uma droga para ativar ou inibir células de animais vivos. Desde 2007, os DREADDs têm sido usados ​​em todo o mundo por um grande número de cientistas para identificar células cerebrais que regulam a percepção, emoção, cognição, memória, sono e quase todas as outras funções biológicas conhecidas mediadas pelas células cerebrais.

“No entanto, nunca entendemos completamente por que os compostos semelhantes a drogas se ligam tão especificamente a esses receptores de design evoluídos que criamos”, disse Roth. “Em grande medida, isso ocorre porque projetamos os receptores antes de elucidarmos suas estruturas.”

Por esta Natureza estudo, o laboratório Roth usou microscopia criogênica para determinar a estrutura química detalhada do complexo DREADDs hM3Dq-miniGq (que ativa os neurônios) e o complexo hM4Di-miniGo (que inibe neurônios) ligado ao composto semelhante a droga descloroclozapina; o complexo DREADD hM3Dq–miniGq ligado ao N-óxido de clozapina; e o complexo DREADD hM3R–miniGq ligado a iperoxo.

“Este estudo fornece informações moleculares preciosas e altamente detalhadas sobre os mecanismos responsáveis ​​pela utilidade distinta dos DREADDs”, disse Roth. “Coletivamente, essas descobertas esclarecem como esses receptores, que foram gerados pela evolução dirigida, alcançam sua seletividade e eficácia”.

Zhang acrescentou: “Estamos confiantes de que este trabalho transformará a neurociência básica e translacional”.

Outros autores são Ryan Gumpper, X-ping Huang, Yongfeng Liu, Brian Krumm e Can Cao, todos da UNC School of Medicine, e Jonathan Fay, da University of Maryland School of Medicine.