WTAP regula o desenvolvimento pós-natal e a termogênese do iBAT

Modelo de trabalho para WTAP/METTL3 na regulação do desenvolvimento pós-natal e maturação de BAT. Crédito: Metabolismo da Vida (2022). DOI: 10.1093/lifemeta/loac028

A obesidade é um dos mais graves problemas de saúde global. A obesidade aumenta o risco de diabetes, doenças cardiovasculares, doenças hepáticas gordurosas e certos tipos de câncer, que afetam bilhões de pessoas em todo o mundo.

A obesidade resulta de um desequilíbrio entre consumo de energia e gasto de energia, e aumentar o gasto energético é uma forma eficiente de tratar a obesidade. O tecido adiposo marrom (BAT) dissipa o gradiente eletroquímico mitocondrial para gerar calor através da proteína de desacoplamento1 (UCP1).

Foi demonstrado que humanos adultos também têm adipócitos marrons positivos para UCP1 funcionais, e a ativação de BAT por estímulos frios leva a uma diminuição da massa gorda. Assim, a identificação de fatores direcionáveis ​​que promovam o desenvolvimento e a função do BAT é uma estratégia atraente para o tratamento da obesidade.

Estudos anteriores no século passado mostraram que os adipócitos marrons sofrem desenvolvimento pós-natal para amadurecer e ganhar função em roedores. A temperatura ambiente desempenha um papel fundamental neste processo. A temperatura ambiente relativamente baixa (22℃-24℃ em comparação com 37℃ no útero) promove dramaticamente a expressão de Ucp1 e o crescimento de BAT em filhotes neonatais.

O ambiente termoneutro (36℃) prejudica significativamente o desenvolvimento pós-natal do BAT. Por outro lado, o crescimento de BAT é mais rápido e o conteúdo de mitocôndrias é maior em ratos neonatos criados a frio (16℃). Esses resultados indicam que a temperatura relativa baixa é essencial para o desenvolvimento pós-natal do BAT. No entanto, os mecanismos moleculares são amplamente desconhecidos.

Recentemente, o Dr. Zheng Chen e sua equipe do Harbin Institute of Technology publicaram um artigo em Metabolismo da Vida intitulado “WTAP regula o desenvolvimento pós-natal de tecido adiposo marrom estabilizando METTL3 em camundongos.” Este estudo demonstra que a proteína associada ao tumor 1 de Wilms (WTAP) desempenha um papel essencial no desenvolvimento pós-natal e maturação de BAT.

WTAP é uma proteína ligante de RNA, que interage com METTL3, servindo como uma subunidade reguladora de m⁶Uma máquina de escrever, e regula m⁶Uma modificação e splicing alternativo de mRNAs. Os pesquisadores descobriram neste estudo que a expressão WTAP é significativamente aumentada em BAT após o nascimento.

Os níveis da proteína UCP1 também apresentaram padrão de expressão semelhante com WTAP (neste estudo) e METTL3. Em adultos BAT, os níveis de proteína WTAP são significativamente mais elevados em comparação com o tecido adiposo branco inguinal (iWAT) e tecido adiposo branco epididimal (eWAT). Esses dados indicam que o WTAP pode desempenhar um papel importante no desenvolvimento pós-natal do BAT interescapular (iBAT).

Para determinar ainda mais se o WTAP regula o desenvolvimento pós-natal do iBAT, os pesquisadores geraram camundongos nocaute Wtap específicos do BAT (Wtap-BKO) cruzando camundongos Wtap-floxed com Ucp1-iCre camundongos transgênicos, em que IRES-Cre foi inserido entre o exon 6 e o ​​3’UTR para permitir a expressão de UCP1 e iCRE ao mesmo tempo com níveis mais baixos. Demonstrou-se que o Ucp1-iCre exclui genes especificamente no iBAT aos 5 dias de idade.

A morfologia do iBAT em camundongos Wtap-BKO parece anormal, aumentada e “branqueadora” aproximadamente após 10 dias de idade. Camundongos adultos com deficiência de WTAP em BAT apresentam hipotermia e sucumbem ao desafio agudo de frio. Esses resultados demonstram que o WTAP desempenha um papel essencial no desenvolvimento pós-natal do iBAT e a exclusão do WTAP prejudica seriamente esse processo e leva à intolerância ao frio e à redução do gasto energético.

Um estudo anterior dos pesquisadores mostra que METTL3, uma chave m⁶A RNA metiltransferase, também desempenha um papel essencial no desenvolvimento pós-natal de iBAT, e camundongos Mettl3-BKO apresentam BAT anormal, aumentada e “branqueadora”, que é muito semelhante às observadas em camundongos Wtap-BKO. WTAP também interage com METTL3 em BAT, indicando que WTAP pode regular o desenvolvimento pós-natal de BAT modulando METTL3.

Um estudo adicional mostra que o nocaute de Wtap específico para BAT diminui a estabilidade da proteína de METTL3, o que causa ainda mais a diminuição de m⁶Uma modificação e expressão de Prdm16 e Pparg. A superexpressão específica de BAT de Mettl3 em camundongos Wtap-BKO resgata o gasto energético prejudicado e a termogênese em camundongos Wtap-BKO, resgatando a expressão diminuída de PRDM16, PPARγ e UCP1.

Em conclusão, esses resultados demonstram que WTAP desempenha um papel essencial no desenvolvimento pós-natal de iBAT e na termogênese, regulando a estabilidade da proteína de METTL3.

Fornecido pela Imprensa do Ensino Superior