Uma nova estratégia terapêutica para melhorar o tratamento do câncer endometrial agressivo

A inibição de ERK5 prejudica a proliferação de células EC. UMA Perfis genômicos de componentes da via MEK5-ERK5 em pacientes com EC obtidos do conjunto de dados de Carcinoma Endometrial do Corpo Uterino (TCGA, PanCancer Atlas). Conjunto de dados do cBiportal. MAPK7, gene ERK5; MAP2K5MEK5. B Kaplan–Meier plota a sobrevida global (esquerda) e livre de progressão (direita) em pacientes com carcinoma endometrial do corpo uterino com níveis altos (vermelho), quartil 1) ou normal (azul, quartil 2–3) de ERK5 mRNA (conjunto de dados do cBioportal) . Os valores de p foram obtidos usando o teste log-rank. C Estrutura química do JWG-071. D Análise de imunotransferência do efeito de JWG-071 na estimulação de EGF. E Ensaio de citotoxicidade MTT (48 h) em um painel de células EC humanas. F Ensaio clonogênico de 14 dias. G Efeito do silenciamento de ERK5 na proliferação de células EC. O silenciamento de ERK5 foi realizado com duas sequências de siRNA específicas diferentes. Scr., siRNA de embaralhamento. A proliferação celular foi medida em três dias de cultura usando ensaios de cristal violeta. ^***, P 0,001. H A inibição de LRRK2 ou DCLK1 não afeta a proliferação de células EC humanas. As células Ishikawa ou AN3CA foram incubadas por 48 h com o inibidor específico de DCLK1 DCLK1-IN-1 ou o inibidor específico de LRRK2 MLi-2, e a proliferação celular foi avaliada por ensaio de violeta de cristal. EU Efeito dos inibidores de ERK5 JWG-071 e AX15836 na proliferação celular induzida por EGF. Os histogramas mostram o número de células no dia 4 referido às células no dia 0. ^$, P 0,05; ^$$$, P 0,001 EGF vs. veículo. **, P 0,01; ***, P 0,001 ERK5i vs. EGF. J, JWG-071 bloqueia a localização nuclear ERK5 induzida por EGF. As células HeLa foram pré-incubadas com 3 µM de JWG-071 estimulação prévia com 50 nM de EGF (30 min), fracionadas nas frações citosólica e nuclear e a expressão da proteína analisada por immunoblot. Hsp90, marcador citosólico; CREB-1, marcador nuclear. K A inibição de ERK5 prejudica a expressão de c-Jun induzida por EGF em células Ishikawa. Análise de imunoblot. eu JWG-071 prejudica a atividade transcricional de AP-1 mediada por ERK5. Células Hela transfectadas com vetores que codificam repórter pAP-1-luciferase e pRL-CMV-Renilla foram submetidas a um ensaio de repórter de luciferase dupla. **, P 0,005. Crédito: Ciências da Vida Celular e Molecular (2022). DOI: 10.1007/s00018-022-04541-6

O câncer de endométrio é o tipo mais comum de câncer ginecológico e é o quarto tipo de tumor mais comum em mulheres em países desenvolvidos. Embora tenha um bom prognóstico se detectado precocemente, os casos avançados e agressivos apresentam alta taxa de mortalidade e muitas vezes são resistentes aos tratamentos quimioterápicos padrão. Agora, um estudo publicado em Ciências da Vida Celular e Molecular identificaram uma nova estratégia terapêutica para combater o câncer de endométrio (CE), baseada na inibição da MAPK quinase ERK5.

O bloqueio farmacológico de ERK5 não apenas prejudica a proliferação e sobrevivência das células EC, mas também potencializa a atividade anticancerígena da quimioterapia.

O estudo foi liderado por pesquisadores do grupo Protein Kinases in Cancer Research do Vall d’Hebron Research Institute (VHIR), do Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular da Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) e do UAB Institute of Neurosciences ( INc-UAB), em colaboração com o grupo de Investigação Biomédica em Ginecologia do VHIR e o grupo de investigação em Patologia Oncológica do Instituto de Investigação Biomédica de Lleida (IRBLleida).

Nos últimos anos, a proteína ERK5 demonstrou desempenhar um papel no desenvolvimento de vários tipos de cânceres sólidos.

“Observamos que até 48% das pacientes com câncer de endométrio apresentam alterações nos componentes da via de sinalização ERK5, que se correlacionam com menor sobrevida global e redução sobrevida livre de progressão. Neste trabalho, descobrimos que o ERK5 é um alvo terapêutico promissor para o tratamento do câncer de endométrio avançado”, explica a Dra. Nora Diéguez, pesquisadora do grupo Protein Kinases in Cancer Research do VHIR e do Instituto de Neurociências da UAB.

“Compreender as vias de sinalização que estão alteradas no câncer de endométrio permite o desenho de novas estratégias terapêuticas para melhorar o prognóstico dessas pacientes”, acrescenta o Dr. José Miguel Lizcano, chefe do grupo Protein Kinases in Cancer Research do VHIR, pesquisador do INc- UAB e professor do Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular da UAB.

Neste trabalho, realizado usando modelos celulares e de camundongos, os pesquisadores usaram um novo inibidor de ERK5 (JWG-071), atualmente em desenvolvimento pré-clínico. Eles observaram que a inibição da proteína ERK5 reduz a proliferação de células tumorais e prejudica o crescimento de tumores em modelos animais.

Esse efeito é mediado pelo NF-κB, um fator de transcrição que regula a proliferação e a sobrevivência de diferentes tipos de tumores, incluindo o câncer de endométrio. “Como a inibição do ERK5 potencializa a eficácia da quimioterapia em modelos animais, acreditamos que o ERK5 pode ser um alvo eficaz para combater o endométrio. Câncer“, diz o Dr. Lizcano.

JWG-071 é o primeiro inibidor oral e seletivo de ERK5 que demonstrou atividade antitumoral e segurança em modelos animais. “Nossos resultados apoiam o desenvolvimento clínico do JWG-071, para explorar o potencial terapêutico dos inibidores de ERK5 para Câncer do endométrio pacientes”, conclui o Dr. Lizcano.