Novo estudo de terapia genética pré-clínica de substituição de supressão mostra-se promissor em síndromes de QT longo e curto

Em um novo estudo publicado na Circulação: Genômica e Medicina de PrecisãoOs pesquisadores da Mayo Clinic projetaram e desenvolveram a primeira terapia genética de substituição de supressão KCNH2 para corrigir a síndrome do QT longo (LQTS) e a síndrome do QT curto (SQTS).

LQTS é uma doença cardíaca genética que pode causar batimentos cardíacos rápidos e caóticos. Esses batimentos cardíacos rápidos podem levar as pessoas a desmaiar repentinamente. Algumas pessoas com esta doença têm convulsões anormais mediadas pelo ritmo cardíaco e paragem cardíaca. Em alguns casos graves, a LQTS pode causar morte cardíaca súbita. A prevalência de SQTL é de cerca de 1 em 2.000. Se não for tratado, pacientes de alto risco com SQTL têm uma mortalidade estimada em 10 anos de 50%. Como LQTS, SQTS é potencialmente letal, mas é muito menos comum.

Os dois subtipos mais comuns de síndrome do QT longo são a síndrome do QT longo tipo 1 (LQT1) e a síndrome do QT longo tipo 2 (LQT2). A LQT1 é causada por variantes causadoras de doenças no gene KCNQ1, enquanto a LQT2 é causada por variantes causadoras de doenças no gene KCNH2.

A terapia gênica é uma técnica que trata doenças causadas por genes defeituosos alterando genes nas células de um paciente em vez de usar drogas ou cirurgia. Os genes contêm DNA – o código que controla a forma e a função do corpo. A terapia genética substitui genes defeituosos ou adiciona um novo gene para tratar uma doença.

“Nossa nova supressão-substituição terapia de genes destina-se a tratar pacientes, independentemente das centenas de mutações não sinônimas que eles podem hospedar e que causam sua LQT1 ou LQT2 específica”, diz Michael Ackerman, MD, Ph.D., cardiologista genético da Mayo Clinic e diretor do Windland Smith Rice Genetic da Mayo Clinic Clínica de Ritmo Cardíaco e Programa Abrangente de Morte Súbita Cardíaca.

O Dr. Ackerman explica que cerca de 30% dos pacientes com LQTS hospedam variantes patogênicas de perda de função no segundo gene causador de LQTS mais comum, o KCNH2.

“Uma vez que nenhuma variante patogênica dentro do KCNH2 é responsável pela maior parte da doença, isso torna nossa nova abordagem independente de mutação e uma terapia por gene ideal”, disse o Dr. Ackerman.

Dr. Ackerman observa que terapias como betabloqueadores e desfibriladores, uma terapia mais invasiva, têm limitações, riscos e uma série de efeitos colaterais indesejados, estimulando o interesse no desenvolvimento de novas terapias.

Dentro um estudo anterior, Dr. Ackerman e sua equipe forneceram a primeira terapia genética KCNQ1 de substituição de supressão de prova de princípio para corrigir LQT1. Neste estudo atual, liderado por Sahej Bains, Dr. Ackerman’s MD, Ph.D. estudante da Mayo Clinic Alix School of Medicine e da Mayo Clinic Graduate School of Biological Sciences, a correção do SQT2 e do SQTS mediado por KCNH2 foi alcançada.

Para esta descoberta emocionante, Bains competiu e venceu três competições separadas no 2022 Heart Rhythm Society Meeting. Essas conquistas incluíram o primeiro lugar no Prêmio para Jovens Investigadores da Heart Rhythm Society em Pesquisa Básica, o primeiro lugar no Prêmio para Jovens Investigadores da Sociedade de Eletrofisiologia Cardíaca e o Prêmio de Resumo de Maior Pontuação Presenteado a Mulheres em Eletrofisiologia. “Este tripé nunca foi alcançado antes por um estagiário da Mayo Clinic”, reflete o Dr. Ackerman. “Estou tão orgulhoso e animado por ela.”

Além de doenças cardíacas, os pesquisadores do Centro de Medicina Individualizada da Mayo Clinic estão investigando uma abordagem para substituir e corrigir genes anormais em vários distúrbios genéticos.