Estudo oferece prova de conceito para tratamento de tumores cerebrais pediátricos com imunoterapia

GPC2 é expresso em tumores cerebrais pediátricos. (A) Dados de sequenciamento de RNA GPC2 em coortes de tumores cerebrais pediátricos OpenPBTA. Sequenciamento de RNA do neuroblastoma GPC2 incluído para comparação à esquerda. (B) Usando um valor de corte de 10 TPM, porcentagem de tumores no conjunto de dados OpenPBTA com alta expressão de GPC2. (C) Sequenciamento de RNA da expressão de GPC2 em meduloblastoma e subtipos de glioma de alto grau. (D) Resumo dos histótipos tumorais com ganho do cromossomo 7q. (E) Expressão de GPC2 estratificada pelo status do cromossomo 7q. (F) Correlação de Pearson da expressão de MYCN e GPC2 em todas as amostras de tumor cerebral pediátrico (esquerda) e gliomas de alto grau (direita). (G) Expressão de GPC2 no diagnóstico primário e recorrência em todos os tumores cerebrais pediátricos (esquerda), meduloblastomas (meio) e gliomas de alto grau (direita). (H) Expressão de GPC2, CD133, SOX2 e OLIG2 a partir de linhas celulares aderentes derivadas de tumor primário (FBS) ou de suspensão (meio livre de soro). Casos individuais indicados por pontos, mediana indicada por linha em A, C e H. Dados na figura parte E exibidos como média com DP. ****PJournal for ImmunoTherapy of Cancer (2022). DOI: 10.1136/jitc-2021-004450

Embora a imunoterapia tenha revolucionado o tratamento de muitos cânceres do sangue, o campo encontrou desafios no desenvolvimento de tratamentos semelhantes para tumores sólidos. Quando se trata de tumores cerebrais pediátricos, que são a principal causa de morte por câncer em crianças, os desafios incluem identificar bons alvos na superfície dos tumores e encontrar maneiras de levar o tratamento ao cérebro sem causar efeitos colaterais indesejados.

Agora, em um novo estudo de prova de conceito publicado no Revista de Imunoterapia do Câncerpesquisadores do Hospital Infantil da Filadélfia (CHOP) identificaram uma proteína presente na superfície de múltiplos tumores cerebrais pediátricos e encontraram uma maneira de direcionar essa proteína com segurança e eficácia no cérebro usando Imunoterapia em modelos pré-clínicos.

Os pesquisadores começaram investigando se o glipicano 2 (GPC2) é expresso na superfície das células tumorais cerebrais, pois trabalhos anteriores no CHOP e em outros lugares mostraram que a proteína é superexpressa na superfície de neuroblastomas e outros tumores pediátricos e adultos. O GPC2 tem muitas das principais qualidades de um bom alvo de imunoterapia, e o trabalho pré-clínico de pesquisadores do CHOP e outros que tratam neuroblastoma com imunoterapia direcionada ao GPC2 levou a um ensaio clínico que começará a ser registrado no início de 2023.

Usando o sequenciamento de RNA, os pesquisadores descobriram que o GPC2 é expresso em vários tipos de tumores cerebrais e é altamente expresso em tumores embrionários e meduloblastomas. Eles não encontraram diferença significativa na expressão de GPC2 em tumor tecido retirado no momento do diagnóstico e no momento da recidiva, sugerindo que a imunoterapia dirigida por GPC2 poderia funcionar em qualquer situação.

O próximo desafio que os pesquisadores empreenderam foi identificar um método para direcionar o GPC2 no cérebro. A imunoterapia para câncer de sangue depende de um receptor de antígeno quimérico (CAR) que é adicionado às células T de um paciente usando um vírus e tem como alvo uma proteína na superfície das células cancerígenas, transformando as células T em máquinas de combate ao câncer. No entanto, essa abordagem deixa a imunoterapia continuamente “ativada” – uma abordagem adequada na corrente sanguínea, mas menos desejável no cérebro, onde o inchaço induzido pelo CAR e outras toxicidades podem levar à morte.

Para controlar melhor os níveis de CARs direcionados ao GPC2 no cérebro, os pesquisadores usaram um sistema de entrega de mRNA, semelhante à abordagem usada para as vacinas de mRNA COVID-19. Os pesquisadores purificaram um transcrito de mRNA para um CAR direcionado ao GPC2. Usando células T coletadas, os pesquisadores usaram uma técnica conhecida como eletroporação para abrir transitoriamente as membranas das células T e inserir o RNA no interior. As células T modificadas foram então testadas em modelos in vitro e in vivo de câncer cerebral.

Os pesquisadores descobriram que seus mRNA CARs foram eficazes no ataque de meduloblastoma e tumores de glioma de alto grau em modelos pré-clínicos in vitro e in vivo. Os CARs foram expressos por um período de tempo reduzido – aproximadamente 5-7 dias – que, em um cenário clínicopermitiria uma dosagem estratégica e controlada.

“Este trabalho estabelece a eficácia da prova de conceito das células T CAR direcionadas ao GPC2 em um subconjunto de tumores cerebrais pediátricos malignos e a estrutura para desenvolver imunoterapias direcionadas ao GPC2 para crianças com tumores letais do sistema nervoso central”, disse a primeira autora Jessica B. Foster, MD, médico assistente da Divisão de Oncologia do Hospital Infantil da Filadélfia.

“Estamos ansiosos para observar o progresso dos CARs direcionados ao GPC2 para neuroblastoma em ensaios clínicos em 2023 e esperamos estudos clínicos semelhantes para cérebro tumores seguirão, com base neste trabalho.”

Fornecido pelo Hospital Infantil da Filadélfia