Estudo fornece pistas sobre por que a doença de Alzheimer danifica certas partes do cérebro

A perda de memória costuma ser o primeiro sinal da doença de Alzheimer, seguida de confusão e dificuldade de raciocínio. Esses sintomas refletem o padrão típico de agravamento do dano aos tecidos cerebrais. Aglomerados tóxicos de proteínas primeiro se concentram nos lobos temporais do cérebro – a área da memória – antes de se espalharem para partes do cérebro importantes para o pensamento e o planejamento.

Um estudo realizado por pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Washington, em St. Louis, fornece pistas sobre por que certas partes do cérebro são particularmente vulneráveis ​​aos danos do Alzheimer. Tudo se resume ao gene APOE, o maior fator de risco genético para a doença de Alzheimer. As partes do cérebro onde o APOE é mais ativo são as áreas que sofrem mais danos, eles descobriram.

As descobertas, publicadas em 16 de novembro na Ciência Medicina Translacionalajudam a explicar por que os sintomas da doença de Alzheimer às vezes variam e destacam um aspecto pouco estudado da doença de Alzheimer que sugere que mecanismos biológicos ainda a serem descobertos podem desempenhar um papel importante na doença.

“Existem algumas formas raras e atípicas de Alzheimer nas quais as pessoas primeiro desenvolvem a linguagem ou problemas de visão em vez de problemas de memória”, disse o autor sênior Brian A. Gordon, Ph.D., professor assistente de radiologia no Instituto de Radiologia Mallinckrodt da Escola de Medicina.

“Quando você examina seus cérebros, vê danos à linguagem ou às áreas visuais, e não tanto às áreas de memória. Pessoas com Alzheimer atípico são frequentemente excluídas de estudos de pesquisa porque é mais fácil estudar um grupo onde todos têm o mesmo conjunto de sintomas. Mas essa heterogeneidade nos diz que há coisas que ainda não entendemos sobre como e por que o Alzheimer se desenvolve da maneira que se desenvolve. Há uma razão pela qual certos áreas do cérebro ficaram danificados e não outros, e ainda não sabemos esse motivo. Cada mistério que descobrimos com esta doença nos aproxima do que precisamos para enfrentá-la.”

A doença de Alzheimer começa com uma proteína cerebral conhecida como beta-amilóide. A proteína começa a se acumular em placas duas décadas ou mais antes que as pessoas mostrem os primeiros sinais de problemas neurológicos. Após anos de acúmulo de amiloide, emaranhados de tau – outra proteína cerebral – começam a se formar. Logo depois, os tecidos nas áreas afetadas começam a murchar e morrer, e o declínio cognitivo se instala.

Para entender por que o dano cerebral de Alzheimer ocorre onde ocorre, Gordon e seus colegas – incluindo o primeiro autor Aylin Dincer, um técnico no laboratório de Gordon – estudaram 350 pessoas que se ofereceram para estudos de memória e envelhecimento por meio da Escola de Medicina Charles F. e Joanne Knight Doença de Alzheimer Centro de Pesquisa. Os participantes foram submetidos a varreduras cerebrais para que os pesquisadores pudessem medir a quantidade e a localização das placas amilóides e dos emaranhados tau, e os volumes de várias áreas do cérebro.

Os pesquisadores compararam os padrões de aglomerados de proteínas e danos nos tecidos dos voluntários aos padrões de expressão gênica de APOE e outros genes associados à doença de Alzheimer, conforme descrito no Allen Human Brain Atlas, um mapa detalhado da expressão gênica no cérebro humano compilado pelo Instituto Allen de Ciências do Cérebro.

“Houve uma correspondência próxima entre onde você vê a expressão APOE alta e onde você vê emaranhados tau e dano tecidual“, disse Gordon, também professor assistente de ciências psicológicas e cerebrais. “E não apenas APOE. Se você observar, digamos, os 20 principais genes associados à doença de Alzheimer, todos eles são expressos nos lobos temporais em padrões semelhantes. Há algo fundamentalmente diferente nessas regiões que as tornam vulneráveis ​​aos danos cerebrais causados ​​pelo Alzheimer, e essa diferença provavelmente vem desde o nascimento e é influenciada pela genética de uma pessoa”.

Todo mundo carrega alguma versão do gene APOE, mas as pessoas que carregam a variante APOE4 têm até 12 vezes mais chances de desenvolver a doença de Alzheimer do que a população em geral, e em uma idade mais jovem. Os pesquisadores de Alzheimer sabem há muito tempo que o APOE4 aumenta o acúmulo de beta amilóide no cérebro das pessoas. Estudando camundongos que desenvolvem emaranhados de tau, mas não placas amilóides, David Holtzman, MD, Barbara Burton e Reuben M. Morriss III Distinguished Professor of Neurology, e colegas mostraram que APOE4 também aumenta o dano devido à tau, mesmo sem a presença de amilóide.

Para avaliar o efeito da variante de alto risco de APOE em danos cerebrais relacionados à tau em pessoas, os pesquisadores classificaram cada participante como portador da variante de alto risco ou não e analisaram os aglomerados de proteínas e a atrofia em seus cérebros.

“Os portadores de APOE4 são mais propensos a começar a acumular amilóide, o que os coloca no caminho para a doença de Alzheimer”, disse Gordon. “Então, para a mesma quantidade de amiloide, eles obtêm mais emaranhados tau, o que leva a mais atrofia. É um golpe duplo no cérebro.”

Em trabalhos futuros, Gordon e seus colegas planejam explorar como os padrões de expressão gênica se relacionam com os padrões de dano da tau em pessoas com Alzheimer atípico.

“Quando vemos alguém que apresenta problemas de visão, existe uma assinatura genética específica que corresponde às áreas danificadas do cérebro?” Gordon perguntou. “Queremos saber por que algumas pessoas têm esses padrões alterados e o que isso significa sobre como a doença de Alzheimer se desenvolve e como ela pode ser tratada”.