Bloqueando a produção de DNA na terapia do câncer, visando a enzima POLtheta

Resumo gráfico. Crédito: Relatórios de Células (2022). DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111716

BRCA1 (BReast CAncer Gene 1), um gene chave que se torna defeituoso em alguns casos, levando ao câncer de mama e ovário, desempenha um papel importante nos mecanismos de reparo do DNA do corpo. BRCA1, uma vez mutado, pode causar o desenvolvimento de câncer. De acordo com o Centro de Câncer Familiar de Mama e Ovário do Hospital Geral de Viena, acredita-se que, se o gene BRCA1 ou BRCA2 sofrer mutação, a probabilidade de desenvolver câncer de mama e ovário aumenta para 85% e 53%, respectivamente.

Embora as mutações em BRCA1 e BRCA2 suportem o crescimento celular descontrolado, essas mutações também levam à desestabilização do material genético na célula. Como resultado, esses tipos de células cancerígenas dependem de outros mecanismos de reparo que podem compensar esses defeitos.

A dependência de células com genes BRCA1 ou BRCA2 mutados em outros genes pode ser considerada como o calcanhar de Aquiles das células cancerígenas, uma vez que o direcionamento de outros genes de reparo de DNA pode dar origem a uma relação letal sintética.

Joanna Loizou, ex-líder do grupo de pesquisa do CeMM e professora associada do Comprehensive Cancer Center da Medical University of Vienna, explica que “a letalidade sintética como conceito terapêutico para o tratamento da mama e cancro do ovário previne muito especificamente a divisão de células cancerígenas, ao mesmo tempo em que permite que as células saudáveis ​​não sejam afetadas. Tais conceitos de terapia têm vantagens sobre a quimioterapia tradicional.”

POLΘ preenche a lacuna no DNA de fita simples

As primeiras autoras do estudo, Anna Schrempf e Sara Bernardo, focaram na enzima POLΘ (DNA polimerase theta), que faz parte da maquinaria de reparo do DNA da célula e cuja perda é sinteticamente letal com mutações no BRCA1. Foi demonstrado que o POLΘ desempenha um papel fundamental na reparação de quebras de fita dupla do DNA.

Em seu estudo publicado em Relatórios de Célulasambos os pesquisadores mostraram que, além desse papel, o POLΘ preenche lacunas de DNA de fita simples geradas durante a replicação do DNA.

“Demonstramos uma função não descrita anteriormente para POLΘ, que nos fornece uma melhor compreensão de seu mecanismo de reparo de DNA e o importante papel que desempenha na replicação do DNA. Ao inibir POLΘ com drogas, desestabilizamos o material genético de células cancerígenas com mutações em BRCA1 , diminuindo ainda mais a divisão celular e interrompendo o crescimento”, explica Schrempf.

Uma abordagem semelhante já foi adotada com sucesso em terapia do câncer inibindo a PARP, uma proteína que – semelhante à POLΘ – tem uma relação sinteticamente letal com células deficientes em BRCA1. Em aplicações clínicas, os tratamentos baseados em PARP foram muito bem-sucedidos, mas também foi descoberto que os pacientes desenvolveram tumores resistentes.

“Isso torna ainda mais importante entender o processo de nossos mecanismos de reparo de DNA em detalhes e identificar potenciais vias terapêuticas adicionais”, diz Loizou.

Fornecido pela Academia Austríaca de Ciências