Resultados do estudo de fase 1 relatados

Pesquisadores do Great Ormond Street Hospital for Children (GOSH) e do UCL Great Ormond Street Institute of Child Health (UCL GOS ICH) usaram a tecnologia CRISPR/Cas9 para projetar células T de doadores para tentar tratar crianças gravemente doentes com leucemia resistente que de outra forma haviam esgotado todas as terapias disponíveis.

Este ensaio de Fase I, publicado em Medicina Translacional da Ciência, é o primeiro uso de células editadas por CRISPR “universais” em humanos e representa um avanço significativo no uso de células editadas por genes para o tratamento do câncer. Como parte do teste, a equipe de pesquisa construiu e aplicou uma nova geração de células T editadas pelo genoma “universais”, que se baseia em trabalhos anteriores que usaram tecnologia mais antiga e menos precisa.

As células T foram modificadas usando CRISPR, que faz um corte no DNA das células e insere um código genético. Neste caso, este pedaço de Código genético permite que as células T expressem um receptor – chamado de recepção de antígeno quimérico (CAR) – que pode reconhecer um marcador na superfície das células B cancerígenas e depois destruí-las. As células T foram então editadas por genes usando CRISPR para que pudessem ser usadas “fora da prateleira” sem a necessidade de qualquer correspondência de doadores.

Embora várias terapias com células T CAR estejam sendo fornecidas pelo NHS, elas dependem da coleta e engenharia das próprias células de um paciente. Isso é caro e nem sempre é viável ou possível em um curto período de tempo. A edição do genoma está sendo investigada para permitir que as células doadas sejam pré-fabricadas e usadas em vários pacientes, com o objetivo de reduzir custos e tornar os tratamentos mais acessíveis.

Em salas limpas especializadas no GOSH, os pesquisadores fabricaram seus bancos de células T CAR do doador usando um único vírus desativado para transferir o CAR e um sistema de orientação CRISPR e, em seguida, aplicaram tecnologia de mRNA de ponta para ativar as etapas de edição de genes. Os doadores eram todos voluntários saudáveis ​​do Reino Unido e fornecidos pelo Anthony Nolan Registry.

O julgamento

Seis crianças de 14 meses a 11 anos com B-ALL recidivante e resistente ao tratamento foram tratadas até fevereiro de 2022. Todas as crianças já haviam passado por tratamentos padrão do Reino Unido para B-ALL, mas infelizmente viram sua doença retornar várias vezes.

Os pacientes foram infundidos com as células editadas que deveriam estar ativas por cerca de quatro semanas. Isso é tempo suficiente para alcançar a remissão profunda, um estado em que o câncer é drasticamente reduzido ou indetectável. Quando bem-sucedidos, os pacientes eram elegíveis para seguir com um transplante de células-tronco da medula óssea para ajudar a restabelecer um sistema imunológico saudável.

Quatro das primeiras seis crianças tratadas entraram em remissão em 28 dias, o que lhes permitiu receber um transplante de células-tronco. Dessas quatro crianças, duas crianças permanecem em remissão contínua, 9 meses e 18 meses após os tratamentos, respectivamente, enquanto, infelizmente, duas recaíram após o transplante de células-tronco.

Neste estudo, os efeitos colaterais gerais estavam dentro das expectativas e foram gerenciados no hospital, com um paciente necessitando de um curto período de terapia intensiva.

O professor Waseem Qasim, consultor de imunologia do GOSH e professor de terapia celular e genética na UCL GOS ICH e principal autor, disse: “Esse tipo de leucemia sem resposta é muito raro, mas estamos satisfeitos por poder trazer novas terapias para o jogo para algumas das leucemias infantis mais difíceis de tratar, especialmente quando todas as outras opções foram esgotadas. Embora existam desafios a serem superados, este estudo é uma demonstração promissora de como tecnologias emergentes de edição de genoma podem ser usadas para lidar com necessidades de saúde não atendidas em alguns das crianças mais doentes que vemos.”

O professor Ajay Vora, Hematologista Consultor e especialista em Leucemia do GOSH, disse: “As crianças tratadas neste estudo estavam enfrentando o pior prognóstico possível com sua doença. Só é possível salvarmos mais vidas jovens por meio de ensaios clínicos, e estamos para sempre grato a todas as famílias que estiveram envolvidas neste estudo que ajudará mais crianças no futuro.”

Dr. Kanchan Rao, Consultor em Transplante de Medula Óssea no GOSH, disse: “Este estudo contribui para o crescente corpo de evidências de que as células T editadas pelo genoma podem ser uma alternativa viável aos tratamentos atualmente disponíveis. casos, para algumas crianças neste estudo, isso salvou a vida.”

O próximo passo é que os pesquisadores ofereçam o tratamento a mais criançasno início de suas vias de tratamento, quando seus cânceres não progrediram até o momento.