Pesquisadores descobrem conexão entre sinalização ativada por estresse e evasão de células imunes em melanoma

Resumo gráfico. Crédito: Célula cancerosa (2022). DOI: 10.1016/j.ccell.2022.08.016

As células imunes anticancerígenas são críticas para inibir o desenvolvimento e a progressão de tumores, e a desregulação do sistema imunológico pode limitar a capacidade das células imunes de identificar e direcionar as células cancerígenas para destruição. As células cancerosas também estão sujeitas a vários estresses ambientais que afetam sua sobrevivência, como privação de nutrientes, baixos níveis de oxigênio e tratamentos anticâncer. Para continuar a sobreviver e superar esses estresses, as células cancerosas ativam as vias de sinalização de sobrevivência. PERK é uma proteína que é ativada durante a sinalização induzida por estresse, mas não se sabe como a ativação de PERK em células cancerígenas contribui para a evasão de células imunes.

Os pesquisadores do Moffitt Cancer Center queriam determinar como a atividade PERK afeta os resultados clínicos de pacientes com melanoma. Eles descobriram que os pacientes que tinham alta atividade PERK tinham uma sobrevida global mais curta do que os pacientes que tinham baixa atividade PERK. Da mesma forma, pacientes com maior atividade de PERK tiveram resultados piores para imunoterapia e níveis mais baixos de células imunes antitumorais do que pacientes com menor atividade de PERK.

Essas observações sugerem que o PERK pode promover a sobrevivência e afetar a atividade das células imunes em pacientes com melanoma. Os autores confirmaram esta hipótese em modelos de rato de melanoma; inibição de PERK reduzida crescimento tumoral em camundongos, que era dependente da atividade antitumoral das células imunes. Seus resultados são publicados em um novo artigo na Célula cancerosa.

Os pesquisadores realizaram uma série de experimentos de laboratório para determinar o mecanismo de como o PERK controla as células imunes no melanoma. Eles descobriram que a inibição do PERK promove um tipo de morte celular chamada paraptose, que envolve o inchaço do retículo endoplasmático e das mitocôndrias e o desenvolvimento de vesículas contendo fluido no citoplasma da célula. Esses efeitos imunológicos associados à morte celular eram dependentes das proteínas do interferon tipo I. A sinalização através do receptor de interferon tipo I durante a inibição de PERK resultou no tráfico de células imunes para tumores e permitiu imaturos células imunes para amadurecer em células dendríticas que desencadearam a imunidade antitumoral das células T.

“Coletivamente, nossos resultados demonstram o papel fundamental da sinalização PERK na células tumorais na evasão da imunidade protetora. Embora esses achados pertençam predominantemente ao melanoma, outros tipos de tumor podem possuir uma suscetibilidade semelhante à terapia direcionada ao PERK”, explicou Paulo Rodriguez, Ph.D., presidente interino do Departamento de Imunologia da Moffitt.