Pesquisadores descobrem como as células do câncer de mama se tornam resistentes à terapia

Cerca de um quarto dos cânceres de mama recorrentes com receptor de estrogênio positivo (ER+) perdem a expressão de ER, o que os torna resistentes à terapia endócrina e capazes de crescer descontroladamente. Uma equipe de pesquisadores do Baylor College of Medicine investigou como essas células perdem seu ER e, no estudo atual publicado no Anais da Academia Nacional de Ciênciasrevelam um mecanismo que não só explica o processo, mas também oferece possibilidades de superação.

“Durante anos, nosso objetivo foi desvendar o complexo quebra-cabeça da progressão do câncer de mama para entender como os jogadores interagem uns com os outros para conferir resistência à terapia e crescimento persistente”, disse o autor correspondente Dr. Weei-Chin Lin, professor de medicina. —hematologia e oncologia e de molecular e biologia celular em Baylor. “Nosso objetivo é superar esse obstáculo para restaurar a expressão do receptor ER nesses cânceres para que eles se tornem suscetíveis à terapia novamente, dando aos pacientes uma chance melhor de recuperação”.

Como as células do câncer de mama perdem seu ER

Dois proteínas celulares conhecido como 14-3-3τ e ERα36 foram previamente implicados no desenvolvimento da resistência do câncer de mama a terapia endócrina.

“Trabalhando com um modelo de camundongo de câncer de mama humano ER+, ficamos surpresos ao descobrir que a superexpressão de 14-3-3τ nesses tumores levou a todos os células cancerosas tornando-se ER-negativo (ER-)”, disse Lin, membro do Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center. “Ainda me lembro do dia em que vi os dados. A mudança foi dramática – todos os tumores perderam o ER.”

Estudar o mecanismo em modelos animais seria trabalhoso, demorado e caro, então os pesquisadores desenvolveram um modelo alternativo. A primeira autora Lidija A. Wilhelms Garan, estudante do Programa de Pós-Graduação em Câncer e Biologia Celular de Baylor trabalhando no laboratório de Lin, desenvolveu um modelo esferoide de células de câncer de mama humano que imita a progressão de ER+ para ER- e fornece uma ferramenta experimental muito útil para investigação futura.

“Em uma paciente, um tumor de mama pode levar anos para progredir de ER+ para ER-, em nosso modelo animal leva vários meses, mas em nosso modelo esferóide ele muda de ER+ para ER- em 1 a 2 semanas”, disse Garan.

No modelo de esferóide de laboratório, a equipe descobriu que uma vez que 14-3-3τ é superexpresso em células cancerígenas sob as condições certas, as células aumentam seus níveis de ERα36 e isso é seguido por perda de ER.

“Outros players moleculares, como AKT e GATA3, também são necessários”, disse Garan. “É importante ressaltar que também descobrimos que fatores produzidos pela microambiente tumoralque inclui fibroblastos e células imunes que fazem parte da massa tumoral e conversação cruzada com as células cancerígenas, também são essenciais para a progressão de ER+ para ER-.”

“Sabíamos que 14-3-3τ, ERα36, AKT e GATA3 foram os principais participantes envolvidos na transformação de ER+ células de câncer de mama em células ER-. Aqui determinamos como eles interagem funcionalmente uns com os outros, traçando um mapa do caminho que leva à perda de ER”, disse Lin. “Estou muito animado que com nosso modelo de câncer de mama esferóide agora temos uma ferramenta valiosa para estudar apenas as alterações celulares envolvidas câncer de mama progressão, mas também para testar drogas por sua capacidade de inibir o processo que leva à perda de ER”.

“A proteína 14-3-3τ é superexpressa em cerca de 60% dos cânceres de mama. Nem todos os pacientes que têm alta 14-3-3τ perderão o ER, mas para aqueles que o fazem, nossas descobertas podem um dia ajudar a restaurar seus tumores para um estado sensível à terapia”, disse Garan. “O aspecto translacional desta pesquisa sempre esteve próximo ao meu coração – trazer descobertas para a clínica e melhorar a vida das pessoas.”

Yang Xiao, da Baylor College of Medicine, também foi autor deste trabalho.