Novos caminhos para reduzir complicações a longo prazo em bebês prematuros

Crianças nascidas prematuramente têm maior risco de distúrbios cognitivos e sensoriais, mas também de infertilidade na idade adulta. Em um novo estudo, uma equipe de pesquisadores do Inserm, do Hospital Universitário de Lille e da Université de Lille no laboratório de neurociência e cognição de Lille abriu caminhos interessantes para melhorar seu prognóstico.

Ao realizar pesquisas em um doença rara conhecido como hipogonadismo hipogonadotrófico congênito, os cientistas descobriram o papel fundamental que uma enzima desempenha e o potencial terapêutico do neurotransmissor que ela sintetiza – óxido nítrico – na redução do risco de complicações a longo prazo em caso de prematuridade. Seus achados são descritos em Medicina Translacional da Ciência. Foi também lançado um ensaio clínico no Hospital Universitário de Lille em parceria com um hospital de Atenas (Grécia) para ir mais longe e medir o efeito do óxido nítrico na Bebês prematuros.

O hipogonadismo hipogonadotrófico congênito é uma doença rara caracterizada pelo atraso da puberdade ou pela completa ausência de puberdade na adolescência, levando à infertilidade. Algumas formas da doença são causadas pela falta de produção de GnRH, um hormônio produzido no cérebro que controla remotamente o desenvolvimento e o funcionamento das gônadas masculinas e femininas por meio de vários intermediários.

O diretor de pesquisa do Inserm, Vincent Prévot, e sua equipe estudam os diálogos entre o cérebro e o resto do corpo. Aqui os cientistas analisaram o óxido nítrico, um neurotransmissor que regula a atividade dos neurônios GnRH e, mais especificamente, o NOS1, a enzima que o sintetiza. “O óxido nítrico suprime a atividade elétrica dos neurônios GnRH e modula a liberação desse hormônio, de modo que a disfunção da NOS1 não foi descartada como causa do hipogonadismo hipogonadotrófico congênito”, explica Prévot, principal coordenador do estudo.

Para ir mais longe, sua equipe colaborou com um laboratório em Lausanne (Suíça) que tem uma coorte de 341 pacientes vivendo com esta doença. Usando amostras de DNA, os pesquisadores procuraram a presença de mutações raras no gene que codifica a enzima NOS1 e encontraram cinco mutações diferentes que poderiam explicar a doença. Alguns dos indivíduos apresentaram, além de problemas de fertilidade, distúrbios sensoriais e cognitivos (deficiência intelectual ou perda de audição ou olfato).

Uma aplicação no contexto do parto prematuro?

A próxima etapa do estudo consistiu em desenvolver um modelo de camundongo deficiente em NOS1 para entender melhor o papel dessa enzima. Os pesquisadores identificaram problemas de puberdade, além de alterações sensoriais e neurológicas nos animais, como é observado em humanos com hipogonadismo hipogonadotrófico congênito.

Eles também viram uma exacerbação da minipuberdade nesses animais. A minipuberdade ocorre em todos os mamíferos logo após o nascimento (entre um e três meses de idade em humanos) e desencadeia uma ativação cerebral inicial do eixo que controla a reprodução antes da puberdade “real” que ocorre na adolescência.

Aqui, os pesquisadores observaram que o pico do hormônio sexual associado a essa minipuberdade foi duas vezes maior em camundongos com deficiência de NOS1. “Isso nos chamou a atenção porque os prematuros também tendem a apresentar uma minipuberdade mais intensa do que o habitual. E quanto maior a prematuridade, maior o risco de complicações neurossensoriais e mentais na idade adulta”, diz Konstantina Chachlaki, pesquisadora do Inserm e primeira autora do estudo .

Com base nessas observações, os pesquisadores testaram a administração de óxido nítrico em camundongos com deficiência de NOS1 logo após o nascimento, durante o período de minipuberdade. O que eles viram foi a reversão de todos os sintomas que haviam desenvolvido: os problemas de puberdade e os distúrbios sensoriais e neurológicos desapareceram. Este foi o caso a longo prazo, pelo resto de suas vidas.

Lançamento de um ensaio clínico

Esses achados promissores podem levar a uma melhoria no cuidado de bebês prematuros. O óxido nítrico já é administrado a algumas crianças nascidas prematuramente, para facilitar a abertura dos brônquios em caso de dificuldades respiratórias.

“À luz dessa consistência de observações e práticas, decidimos estabelecer um ensaio clínico para testar o efeito do óxido nítrico em bebês prematuros, estudando parâmetros reprodutivos e neurossensoriais”, explicam Vincent Prévot e Konstantina Chachlaki, coordenadores do minNO European projeto, que se dedica a investigar o papel da minipuberdade em prematuros.

“A administração de óxido nítrico ao nascimento pode reduzir o risco de complicações reprodutivas, sensoriais e intelectuais em crianças nascidas prematuramente. É isso que vamos tentar verificar na sequência dessas descobertas surpreendentes em camundongos.”

O estudo miniNO foi lançado no Hospital Universitário de Lille em parceria com um hospital em Atenas (Grécia). O objetivo é verificar se as crianças que recebem esse tratamento passam a ter minipuberdade e puberdade normais e se desenvolvem menos complicações sensoriais e neurológicas em comparação com bebês prematuros que não receberam óxido nítrico no nascimento. O objetivo do ensaio clínico é incluir 120 pacientes nos dois locais (Atenas e Lille) ao longo de 24 meses.