Novo candidato a medicamento contra o câncer tem como alvo ‘freios’ do sistema imunológico

Projeto e síntese de peptídeos alfa-helicoidal grampeados visando FOXP3. (A) Sequência de FOXP3 humana. Os resíduos F214–K263 representam a totalidade de uma hélice que constitui as regiões de dedo de zinco (F214–L224; mostrado em verde) e zíper de leucina (D225–K263; mostrado em azul). Dentro do zíper de leucina, a bobina enrolada (R229–H259; mostrada em laranja) representa uma área altamente conservada entre a FOXP3 humana e murina. Os resíduos sublinhados indicam os resíduos do núcleo a e d, que se ligam em uma hélice antiparalela idêntica e são pontos de contato chave para a homodimerização. A hélice FOXP3 homodimerizada é marcada de acordo com os códigos de cores na sequência acima. (B) Estratégia de design para SAHs visando FOXP3. São representados SAHs que diferem em sequência, comprimento, posição do grampo, carga geral, pI e alfa-helicidade. Cada estrutura tridimensional mostrada é baseada na estrutura cristalina (PDB: 4I1L); a hélice superior representa cada SAH (mostrado em tan) e grampo de hidrocarboneto (sítios de inserção mostrados em vermelho). Crédito: Anais da Academia Nacional de Ciências (2022). DOI: 10.1073/pnas.2209044119

O sistema imunológico humano tem uma poderosa capacidade de afastar invasores, de vírus e bactérias a células cancerígenas. Mas também tem uma série de freios e contrapesos, freios moleculares para evitar respostas imunes desnecessárias. Em pessoas com câncer, esses freios podem impedir que o sistema imunológico libere todo o seu potencial contra as células tumorais.

Agora, pesquisadores da Universidade de Chicago projetaram um potencial terapêutico que amortece a atividade desses freios – conhecidos como células T reguladoras. A molécula, descrita online na revista Anais da Academia Nacional de Ciênciaspode levar a novas terapias imunológicas para o câncer.

“Achamos que esta molécula tem o potencial de levantar o véu imunológico para permitir respostas imunes mais ativas em tumores”, disse o professor associado James LaBelle, co-autor sênior do artigo.

“Esta é uma maneira fundamentalmente nova e diferente de direcionar o câncer”, acrescentou Matthew Tirrell, reitor da Escola Pritzker de Engenharia Molecular (PME) da Universidade de Chicago e coautor sênior do novo trabalho. “Também exemplifica o tipo de engenharia molecular em que nossos pesquisadores aqui na PME se destacam.”

Uma célula difícil de segmentar

A maioria células imunes agem para desencadear ou realizar respostas inflamatórias contra patógenos. As células T reguladoras (Tregs), no entanto, são as mantenedoras da paz do sistema imunológicoresponsável por amortecer as respostas imunes e prevenir a inflamação crônica ou doença autoimune.

Por décadas, os cientistas sabem que níveis mais altos de Tregs em Pacientes com câncer estão associados a tempos de sobrevivência mais curtos – porque as células impedem outras respostas imunes contra células tumorais. No entanto, bloquear esses freios imunológicos é complicado pelo fato de que quase todas as moléculas que se projetam das Tregs são as mesmas que cercam outros tipos de células T.

“Infelizmente, as células T reguladoras compartilham a maioria dos componentes normais da membrana como outras células imunes”, disse LaBelle. “Portanto, tem sido um verdadeiro desafio apenas se livrar das células T reguladoras sem bloquear todas essas outras células T muito mais úteis”.

Como o lado de fora das células Treg tinha poucas opções de alvos de drogas, LaBelle, Tirrell e seus colegas se voltaram para dentro das células. Embora seja mais desafiador desenvolver drogas que se infiltram nas células, existem mais moléculas exclusivas das Tregs ao considerar sua maquinaria interna.

Imitando uma molécula

Os pesquisadores se concentraram no FOX3P, uma proteína que atua como um fator de transcrição, ou um interruptor mestre, para muitos genes Treg, mas não é vital para outros tipos de células T. Bloquear o FOX3P, desligando esses genes Treg, impede que os Tregs possam realizar suas funções normais.

A equipe de pesquisa sabia que as moléculas de FOX3P devem se emparelhar para fazer seu trabalho; duas cópias anexadas de FOX3P formam a proteína ativa. Para bloquear essa interação (chamada de homodimerização), os pesquisadores projetaram uma droga que imitava uma seção de FOX3P, chamada de peptídeo alfa-helicoidal grampeado de hidrocarboneto. Eles testaram dezenas de versões do SAH, finalmente identificando uma que interrompeu com sucesso a homodimerização do FOX3P.

Em uma série de experimentos, o grupo mostrou que o novo SAH poderia entrar nas células T e alterar efetivamente a níveis de expressão de todos os genes conhecidos por serem regulados por FOX3P. Por sua vez, essas mudanças diminuem a atividade das Tregs.

“O que sabemos até agora é que, se conseguirmos colocar esses mímicos moleculares nas células T reguladoras, parece suprimir sua capacidade de suprimir – são negativos duplos”, disse LaBelle.

Movendo-se para a clínica

O grupo de LaBelle continua colaborando com o laboratório de Tirrell, especializado no desenvolvimento de nanopartículas, incluindo aquelas que podem transportar drogas como os SAHs. Eles planejam realizar experimentos adicionais sobre a melhor maneira de obter SAHs nas Tregs ao redor dos tumores. Em seguida, eles esperam lançar testes em modelos animais de câncer.

Eventualmente, bloquear o FOX3P com SAHs pode ser uma maneira útil de diminuir as Tregs ao mesmo tempo em que um paciente com câncer está sendo tratado com outras imunoterapias que visam aumentar as respostas imunes contra células tumorais.

“O próximo passo é realmente embalá-los para que funcionem melhor como medicamentos in vivo”, disse LaBelle. “Queremos continuar desenvolvendo novas iterações desses SAHs, aumentar nossa compreensão de como eles estão funcionando e, eventualmente, desenvolver um produto”.