Modelo demonstra como defeitos de splicing de RNA contribuem para a doença de Alzheimer

Pesquisadores têm se intrigado com o distúrbio neurodegenerativo da doença de Alzheimer há décadas, mas os tratamentos para interromper ou reverter os efeitos da doença no cérebro permanecem indefinidos. Cientistas do St. Jude Children’s Research Hospital recentemente adicionaram uma peça importante ao quebra-cabeça, criando um modelo de camundongo que se assemelha mais à doença em humanos do que os modelos anteriores. As descobertas apareceram hoje em Envelhecimento da Natureza.

Os pesquisadores usaram seu novo modelo para descobrir como defeitos no splicing de RNA contribuem para a neurodegeneração na doença de Alzheimer. O splicing de RNA é um processo que remove sequências genéticas não codificantes e une sequências codificadoras de proteínas.

“RNA splicing é um passo essencial na transcrição e tradução”, disse o autor correspondente Junmin Peng, Ph.D., St. Jude Departamentos de Biologia Estrutural e Neurobiologia do Desenvolvimento e do Centro de Proteômica e Metabolômica, que liderou a pesquisa. “É particularmente importante no cérebro porque sabemos que o cérebro tem mais diversidade celular do que qualquer outro órgão do corpo e acredita-se que o splicing seja um processo importante para gerar diversidade de proteínas”.

Trabalhos anteriores de Peng revelaram que um componente específico da maquinaria de splicing de RNA, chamado de ribonucleoproteína nuclear pequena U1 (snRNP), cria agregados nos cérebros de indivíduos com Alzheimer. O complexo U1 snRNP é essencial no splicing de RNA.

Agora, Peng e sua equipe demonstraram que a disfunção do U1 snRNP contribui para a neurodegeneração, abrindo novos caminhos de pesquisa para o tratamento de Alzheimer. O estudo descobriu que a disfunção de splicing de RNA devido à patologia U1 snRNP ajuda a causar neurodegeneração.

“Nosso trabalho anterior mostrou que o U1 snRNP é um tipo de agregado no cérebro que forma estruturas semelhantes a emaranhados – mas isso é apenas descritivo, não entendemos os mecanismos que ligam essa patologia ao fenótipo da doença até agora”, Peng disse.

Modelo único liga defeitos de splicing de RNA com hiperexcitabilidade neuronal

Os pesquisadores criaram um novo modelo de camundongo de defeitos de splicing de RNA chamado N40K-Tg. Os cientistas observaram a neurodegeneração básica quando desregularam a maquinaria de emenda, mas queriam entender por que isso acontecia.

“A máquina de emenda é tão essencial, e criar um modelo para estudá-la em laboratório foi um verdadeiro desafio”, disse Peng. “Conseguimos criar um modelo de disfunção de splicing que ocorreu apenas em neurônios. Este modelo demonstra disfunção de splicing que causa toxicidade neuronal, bem como comprometimento cognitivo.”

A atividade inibitória dos neurônios impede que o cérebro fique superexcitado. Se um cientista reprime a atividade inibitória do neurônio, os neurônios se tornam mais ativos, mas podem causar toxicidade. Os pesquisadores encontraram um impacto significativo nas proteínas sinápticas, em particular nas proteínas envolvidas na atividade inibitória dos neurônios.

“A toxicidade excitatória é muito importante porque já é conhecida no campo da doença de Alzheimer”, disse Peng. “Mesmo 20-30 anos atrás, as pessoas reconheciam que os neurônios ficam super excitados, e agora descobrimos que a maquinaria de splicing pode estar contribuindo para a toxicidade excitatória observada em pacientes com Alzheimer”.

Defeitos de splicing de RNA e agregação β-amilóide combinados

Uma característica da doença de Alzheimer é a presença de agregados de β-amilóide e tau no cérebro. O trabalho anterior de Peng revelou que U1 snRNP forma agregados no cérebro também, mas os cientistas foram incapazes de estudar o papel da função U1 snRNP na doença até que desenvolveram um modelo que perturbou a função U1 snRNP causando defeitos de splicing de RNA.

Para entender como os defeitos de splicing de RNA se comportam no contexto da agregação de β-amilóide, os pesquisadores cruzaram seu modelo de camundongo com um para β-amilóide. Juntos, os dois tipos de insultos tóxicos remodelam o transcriptoma e o proteoma do cérebro, desregulam as proteínas sinápticas e aceleram o declínio cognitivo.

“Desde o comportamento inicial até a biologia Celular e agora ao mecanismo molecularcaracterizamos a contribuição potencial do RNA máquinas de emenda à toxicidade excitatória neuronal na doença de Alzheimer”, disse Peng.

Isso cruzou modelo de rato se assemelha mais ao Alzheimer em humanos do que modelos anteriores e pode ser útil para pesquisas futuras sobre a doença.