Descoberta de mutação do gene endocanabinóide leva à identificação de nova e rara doença neurológica pediátrica

Estudos de imunofluorescência. Fotomicrografias representativas de imunofluorescência para DAGLA em células HEK293T transfectadas com cDNA de DAGLA de tipo selvagem (WT) ou mutante (Mut) (A) e em fibroblastos derivados de pacientes (P) e células de controle (C) de um indivíduo não afetado (B) . DAPI foi usado para contracoloração nuclear. Barras de escala = 50 µm. Os gráficos de barras que acompanham representam a quantificação do número de células com agregação perinuclear (perinucl) (setas) ou DAGLA ligado à membrana (membro). Gráficos: as barras indicam a média e as barras de erro o desvio padrão. O teste t de Student bicaudal determinou os valores P. Crédito: Cérebro (2022). DOI: 10.1093/brain/awac223

Em um estudo publicado na edição de outubro de 2022 da Cérebropesquisadores do Rady Children’s Institute for Genomic Medicine (RCIGM) e da University of California San Diego School of Medicine descrevem sua descoberta de uma nova síndrome clínica, a Síndrome Neuro-Ocular relacionada ao DAGLA (NODRS), em crianças com variantes de terminação no diacilglicerol gene da lipase alfa (DAGLA) que codifica uma enzima no cérebro que está envolvida na via de sinalização do sistema endocanabinóide (eCB).

No estudo, os autores avaliaram nove crianças de todo o mundo que apresentavam características neurooculares únicas, incluindo atrasos no desenvolvimento, dificuldades de equilíbrio e caminhada, movimentos oculares anormais e aceno de cabeça. Em cada criança, as variantes truncadas no último exon de DAGLA foram consideradas a causa de sua síndrome pediátrica única. Porque atividade enzimática foi preservada, a localização incorreta observada da proteína truncada pode explicar o fenótipo observado.

“O fenótipo e o genótipo estão extremamente bem ligados, o que é incomum”, disse Jennifer Friedman, MD, investigadora principal do estudo, Professora Clínica de Neurociências e Pediatria da UC San Diego e Investigadora Clínica do RCIGM. “O agrupamento de variantes patogênicas de DAGLA nessas crianças pode fornecer informações sobre o mecanismo da doença”.

DAGLA é um componente crítico da via eCB, envolvido em uma ampla gama de funções fisiológicas. No cérebro em desenvolvimento, a via de sinalização eCB tem influências importantes no desenvolvimento neural, sinalização e reparo cerebral. No sistema nervoso maduro, os eCBs regulam a supressão a curto e longo prazo da liberação de neurotransmissores. A natureza onipresente desse caminho e a conservação evolutiva implicam um papel central na saúde e na doença humana. Apesar disso, nenhum distúrbio humano definido foi previamente ligado de forma conclusiva a mutações nos genes que codificam componentes dessa via até agora.

“Este é o primeiro relatório que liga um componente do sistema endocanabinóide, DAGLA, com um distúrbio genético humano, NODRS, e nos fornece uma melhor compreensão do papel dos endocanabinóides na saúde e na doença”, disse o Dr. Friedman. “A mutação no DAGLA foi inicialmente identificada por pesquisadores do The Scripps Research Translational Institute”.

“Este trabalho é mais do que uma descrição de uma doença pediátrica rara; é a principal ferramenta para entender melhor como saúde humana é afetado por canabinóides; descobertas deste estudo podem abrir a porta para novos medicamentos derivados da cannabis para uma ampla gama de distúrbios, pois sabemos que receptores de canabinóides no sistema eCB existem em todo o corpo de uma pessoa, não apenas no cérebro”, disse Matthew Bainbridge, Ph.D., Diretor Assistente de Pesquisa Translacional do RCIGM e autor principal.

“Esta é uma ideia que não consideramos antes porque não sabíamos o gene envolvido e o papel exato desses receptores. Conhecer o gene significa conhecer o caminho e quais tipos de terapias podem ser benéficas”.

O Dr. Bainbridge também acredita que, com um diagnóstico, os pais de uma criança que vive com NODRS agora têm a oportunidade de se reunir como uma comunidade para compartilhar experiências, conhecimento e esperança com aqueles que entendem. As crianças que apresentam esses tipos de sintomas devem ser diagnosticadas mais facilmente agora que o gene para essa doença super rara foi identificado. “Já está na hora de uma mutação genética ligando o sistema endocanabinóide à doença humana”, concluiu o Dr. Bainbridge.

Fornecido pelo Rady Children’s Institute for Genomic Medicine