Dados preliminares sugerem que o inibidor de ROS1, NVL-520, é bem tolerado e ativo no câncer de pulmão de células não pequenas

Dados preliminares de um ensaio clínico de fase I de um novo medicamento chamado NVL-520 para pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) e outros tumores sólidos, sugerem que ele pode ter o potencial de interromper o crescimento do tumor ao inibir um câncer. causando alterações genéticas e atingindo células cancerosas no cérebro, com muito poucos efeitos colaterais.

Apresentando os dados preliminares da fase I do estudo ARROS-1 fase I/II na sexta-feira no 34º Simpósio EORTC-NCI-AACR sobre Alvos Moleculares e Terapêutica do Câncer em Barcelona, ​​Espanha, o Dr. O objetivo da fase I do estudo foi avaliar a segurança e a tolerabilidade do NVL-520, os primeiros sinais de atividade também foram observados e não houve toxicidade limitante de dose (DLTs) ou efeitos colaterais que levaram a reduções de dose ou descontinuação do tratamento .

“Esses dados preliminares da fase I do estudo ARROS-1 são muito encorajadores e acredito que apóiam investigações clínicas adicionais do NVL-520 como um potencial inibidor de ROS1 de primeira classe”, disse Dr. Drilon, que é o chefe do Early Drug Development Service no Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK), Nova York, EUA.

ROS1 é um gene que pode se unir (ou fundir) com parte de outro gene. A fusão ativa o gene ROS1 de uma forma que causa o crescimento descontrolado de células cancerígenas. A alteração do gene é chamada de fusão ROS1. Essas fusões ocorrem em 1-3% dos CPNPC, bem como em alguns outros tipos de câncer, como o câncer de pâncreas. Os tumores que são conduzidos pela fusão de ROS1 podem ser tratados com terapias direcionadas conhecidas como inibidores de tirosina quinase de ROS1 (TKIs).

No ensaio ARROS-1 havia 21 pacientes com NSCLC para os quais os dados sobre a resposta do tumor estavam disponíveis até 13 de setembro de 2022. Desses pacientes, 48% (10/21) obtiveram respostas parciais, nas quais o câncer diminuiu pelo menos 30% em tamanho, após o tratamento com NVL-520. As respostas foram observadas em todos os níveis de dose testados. Além disso, as respostas foram observadas nos pacientes pré-tratados mais pesadamente inscritos no estudo. Estes incluíram 53% (9/17) dos pacientes que receberam dois ou mais TKIs ROS1 anteriores e uma ou mais linhas prévias de quimioterapia, e 50% (9/18) dos pacientes previamente tratados com lorlatinibe ou repotrectinibe, que são TKIs ROS1 também em desenvolvimento. Além disso, as respostas foram observadas em 78% (7/9) dos pacientes cujos tumores também tinham uma mutação ROS1 chamada G2032R que permite resistência aos inibidores ROS1 atualmente disponíveis.

O NVL-520 já foi estudado em 35 pacientes em cinco níveis de dose crescentes sem DLTs e sem eventos adversos que levem a reduções de dose ou descontinuação do tratamento. A maioria dos efeitos colaterais relacionados ao tratamento foi leve, sendo o mais frequente a fadiga leve, que ocorreu em 11% (4/35) dos pacientes. Não houve relato de tontura relacionada ao tratamento, um efeito colateral neurológico comum que foi observado com outros TKIs ROS1 em desenvolvimento.

Em muitos pacientes com CPNPC positivo para ROS1, células cancerosas pode se espalhar (metástase) para o cérebro a partir do local do tumor primário. Após o tratamento com NVL-520, as metástases cerebrais mensuráveis ​​diminuíram ou se tornaram indetectáveis ​​em três de três pacientes. Além desses pacientes, alguns tinham histórico prévio de metástases cerebrais ou tumores no cérebro que não eram mensuráveis. Para esses pacientes, a taxa de resposta foi de 73% (8/11). Nenhum dos 35 pacientes tratados apresentou qualquer surgimento ou aumento de metástases no cérebro.

Dr. Drilon disse: “Como as terapias que entram no cérebro são necessárias para tratar metástases cerebrais, há o desafio adicional de evitar a inibição de uma proteína chamada TRK. Vários ROS1 TKIs inibem TRK porque ROS1 e TRK são semelhantes em estrutura. A inibição de TRK pode causar efeitos colaterais neurológicos, como tontura, queimação ou formigamento, ganho de peso e dor quando o medicamento é interrompido temporária ou permanentemente.

“O NVL-520 foi projetado com o objetivo de entrar bem no cérebro e evitar a inibição de TRK. Essas características foram observadas em pacientes tratados com ARROS-1. Metástases cerebrais responderam ao tratamento e efeitos colaterais neurológicos substanciais não foram observados até agora. “

Atualmente, existem apenas dois TKIs aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA e pela Agência Europeia de Medicamentos: crizotinib e entrectinib. No entanto, em alguns casos, os cânceres acabam se tornando resistentes a essas terapias e começam a crescer novamente. Não há terapias direcionadas aprovadas disponíveis para uso depois que isso acontecer. Outros TKIs ROS1 estão sendo investigados, mas são limitados por fatores como resistência ao tratamento, particularmente quando surgem novas mutações ROS1, como a mutação G2032R, incapacidade de atravessar a barreira hematoencefálica para atingir metástases cerebrais ou doenças neurológicas adversas. efeitos colaterais.

“Esses dados preliminares mostram que o NVL-520 teve atividade encorajadora contra mutações de resistência ROS1, incluindo uma mutação de resistência comum ROS1 G2032R”, disse Dr. Drilon.

Todos os pacientes do ensaio clínico ARROS-1 fase I haviam tratado previamente tumores sólidos impulsionado por fusões ROS1, e todos os pacientes com NSCLC foram previamente tratados com um ou mais cursos de ROS1 TKIs. A mediana (média) do número de linhas anteriores de tratamento anti-câncer foi de três, variando de um a 11 cursos de terapia. Dos 35 pacientes tratados com NVL-520, todos receberam outros TKIs ROS1; 77% receberam três ou mais linhas anteriores de terapia anticâncer, 80% receberam duas ou mais terapias ROS1 TKI e 80% receberam outros ROS1 TKI em desenvolvimento. Na inscrição no estudo, 51% dos pacientes tinham histórico de metástases cerebrais.

O objetivo principal da fase I do estudo foi estabelecer a dose recomendada de fase II para a fase II do estudo. Os dados de pacientes até 13 de setembro de 2022 foram analisados ​​para apresentação no Simpósio EORTC-NCI-AACR. Trinta e cinco pacientes, 34 com NSCLC e um com câncer pancreático, receberam NVL-520 por via oral em níveis de dose variando de 25 a 125 mg uma vez ao dia. A dose máxima tolerada não foi atingida e a dose recomendada de fase II ainda não foi selecionada.

A parte da fase I do estudo continua a inscrever pacientes previamente tratados com NSCLC avançado ou outros tumores sólidos que tenham uma fusão ROS1. Uma vez identificada a dose recomendada para o Estágio II parte do estudo em discussão com a FDA, mais pacientes serão inscritos, incluindo pacientes que não receberam nenhum tratamento anterior, para avaliar a eficácia e segurança do medicamento.

O NSCLC avançado é difícil de tratar com sucesso, e a proporção de pacientes que ainda estão vivos cinco anos após o diagnóstico é inferior a 8% aproximadamente.

A professora Ruth Plummer, da Newcastle University, Reino Unido, é presidente do 34º Simpósio EORTC-NCI-AACR e não esteve envolvida com a pesquisa. Ela disse: “Estes são os primeiros resultados clínicos a serem relatados para NVL-520 em câncer de pulmão de não pequenas células e é encorajador que a droga pareça ser segura e esteja mostrando alguma atividade contra esta doença. O NSCLC avançado é um câncer que precisa urgentemente de tratamentos mais eficazes. Os medicamentos existentes, como crizotinib e entrectinib, que foram aprovados pela FDA e EMA para o tratamento de CPNPC positivo para ROS1, são opções de tratamento importantes, mas eventualmente os pacientes terão recaídas à medida que seus tumores se tornarem resistentes a eles. Atualmente, não há terapias direcionadas aprovadas para uso depois que isso acontecer. Estamos ansiosos para ver mais resultados deste teste.”

Mais Informações:
Resumo no: 8, “Segurança e atividade clínica preliminar do NVL-520, um inibidor de ROS1 altamente seletivo, em pacientes com tumores sólidos positivos para fusão ROS1 avançados”, de Alex Drilon, apresentado na sessão ‘Novos medicamentos no horizonte’, 11h30-13h00 CEST, sexta-feira, 28 de outubro

Fornecido pela Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer