Cientistas identificam alvo drogável no câncer de mama agressivo

Pesquisadores do VCU Massey Cancer Center estão de olho em um novo alvo terapêutico para uma forma agressiva de câncer de mama com opções de tratamento limitadas.

O câncer de mama é o segundo tipo de câncer mais comum em mulheres nos EUA e é triplo-negativo câncer de mama (TNBC) é uma forma mais agressiva e mortal de doença que representa 10-15% de todos os tumores de mama.

O TNBC cresce e se espalha mais rapidamente do que outros tumores de mama e está associado a piores resultados de pacientes, sendo responsável por quase um terço de todas as mortes relacionadas ao câncer de mama.

Além disso, o TNBC afeta as mulheres negras desproporcionalmente: as mulheres negras morrem de TNBC a uma taxa significativamente maior do que as mulheres brancas, apesar de serem diagnosticadas em uma idade mais jovem. Encontrar uma terapia eficaz que funcione bem em todos os pacientes seria um passo importante para lidar com essa disparidade.

Por meio de um método de triagem genômico abrangente e de ponta conhecido como triagem CRISPR/CAS9, os cientistas da Massey – liderados por Anthony Faber, Ph.D., e Jennifer Koblinski, Ph.D. – foram capazes de identificar uma enzima específica chamada UBA1 que revelou como um alvo terapêutico ideal. Usando uma nova droga inibidora de UBA chamada TAK-243, eles bloquearam a função celular de UBA1 e efetivamente mataram células cancerígenas em tumores de mama derivados de pacientes em camundongos.

Pesquisas anteriores mostraram que os inibidores de UBA1 podem ter um impacto positivo em cânceres hematológicos, como leucemia mielóide aguda (LMA) e leucemia mielóide crônica (LMC). Este estudo, recentemente publicado em PNAS Nexus– é o primeiro a sugerir que os inibidores de UBA1 podem ser eficazes no TNBC. O TAK-243 foi testado recentemente em testes de fase inicial, abrindo caminho para possíveis testes em pacientes com TNBC.

“Descobrimos que a maioria das células TNBC em nosso estudo eram uniformemente suscetíveis aos efeitos antitumorais do TAK-243”, disse Koblinski, diretor do Cancer Mouse Models Core e membro do programa de pesquisa Cancer Biology em Massey, bem como um professor associado de patologia da Faculdade de Medicina da VCU. “Além de demonstrar o sucesso desta droga no local do câncer de mama primário, nossas descobertas demonstram que o TAK-243 também pode reduzir tumores em vários órgãos após a disseminação da doença”.

Os pesquisadores também determinaram que o gene c-MYC – um importante e infame alvo de drogas no TNBC – pode ser aproveitado para cooperar com o TAK-243 para iniciar uma resposta ao estresse celular e aumentar a capacidade da droga de combater o TNBC. Isso apóia a noção de que TAK-243 pode ser eficaz em TNBC de alta expressão de cMYC, onde c-MYC pode servir como um biomarcador para resposta à droga.

A quimioterapia continua sendo uma das poucas opções de tratamento rotineiramente utilizadas para TNBC, com respostas variáveis ​​do paciente e pouca eficácia.

“A implementação de terapias direcionadas – drogas que visam um defeito genético específico – foi revolucionária no tratamento de diferentes tipos de câncer, incluindo câncer de mama”, disse Faber, co-líder do programa de pesquisa Developmental Therapeutics e Natalie N. e John R. Congdon, Presidente Sênior de Pesquisa do Câncer na Massey, bem como professor associado do Philips Institute for Oral Health Research na VCU School of Dentistry.

No entanto, o receptores hormonaisreceptores de estrogênio ou receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2) que podem ser efetivamente direcionados no tratamento do câncer de mama estão ausentes no TNBC, daí o nome “câncer de mama triplo negativo.”

“Evidências genômicas e clínicas sugerem que a implementação de terapias direcionadas no tratamento de TNBC exigirá uma expansão de alvos potenciais”, disse Faber. “Nosso estudo pode ter identificado um alvo chave e inovador para o desenvolvimento de novas terapias”.

Ele acrescentou: “É importante ressaltar que, como o TNBC é uma doença importante de resultados díspares entre pacientes negros e pacientes brancos, fomos capazes de aproveitar o poder de novos modelos de camundongos com câncer de mama de pacientes negros TNBC que foram desenvolvidos pelo grupo do Dr. Koblinski. Tradicionalmente, esses modelos foram sub-representados e são novas ferramentas importantes para identificar terapias eficazes para pacientes negros. A parte mais empolgante do estudo foi que descobrimos que o TAK-243 foi eficaz em todos esses modelos, sugerindo que o TAK-243 ou outros inibidores de UBA1 poderiam ser igualmente eficazes em todos os pacientes TNBC.”

Os próximos passos desta pesquisa incluem explorar o uso de TAK-243 em TNBC com a empresa farmacêutica que o está desenvolvendo e avaliar outros alvos na via UBA1 que também podem demonstrar eficácia.