Alterações no muco intestinal podem desencadear colite ulcerativa

A colite ulcerativa é o tipo mais comum de doença inflamatória intestinal, caracterizada por úlceras crônicas e inflamação no cólon e reto. Os sintomas podem durar toda a vida e variam de leves a potencialmente fatais. Não há cura conhecida para a doença.

Os pesquisadores suspeitam que um mau funcionamento sistema imunológicoOnde células imunes atacar as células epiteliais do cólon, poderia explicar os surtos recorrentes de inflamação que são característicos da doença. No entanto, o que faz o sistema imunológico atacar as células saudáveis ​​em primeiro lugar permanece um mistério.

Pesquisa publicada no Anais da Academia Nacional de Ciências propõe um conjunto de condições que podem servir de ponto de partida para o desenvolvimento de colite ulcerativa. Usando uma combinação de dados experimentais de biópsias de pacientes, modelos de camundongos e linhas de celular, os pesquisadores mostram que a doença pode ser causada por causa do aumento dos níveis da enzima alfa 1-6 fucosiltransferase – também conhecida como FUT8 – no cólon. Os níveis desta enzima são normalmente baixos em indivíduos saudáveis.

A principal função do FUT8 é modificar as propriedades físicas de muitos tipos diferentes de proteínas através de um processo conhecido como fucosilação. Em 2016, uma pesquisa liderada pelo Dr. Naoyuki Taniguchi, do Osaka International Cancer Institute, mostrou que os camundongos que não tinham FUT8 estavam protegidos da colite ulcerativa, mas não ficou claro o motivo. Isso chamou a atenção do grupo de pesquisa de Vivek Malhotra no Centro de Regulação Genômica (CRG) em Barcelona, ​​que em 2013 descobriu que o FUT8 poderia desempenhar um papel na secreção de mucinas, proteínas que formam o principal componente da camada mucosa. Os pesquisadores decidiram trabalhar juntos para elucidar ainda mais o papel do FUT8 na colite ulcerativa.

As mucinas são proteínas grandes que aumentam de volume várias centenas de vezes ao serem liberadas no espaço extracelular. Estima-se que os humanos secretam em média um litro de mucinas por dia, que se combinam com outras moléculas para criar muco – um líquido espesso e escorregadio que reveste, lubrifica e protege todo o trato gastrointestinal, uma área de superfície que tem aproximadamente metade do tamanho. de uma quadra de badminton.

Os investigadores colaboraram com a equipa de investigação de Ivo Gut no Centro Nacional de Análise Genómica (CNAG-CRG), que forneceu dados de expressão génica recolhidos a partir de biópsias de tecido do cólon de 24 doentes com colite ulcerosa e o mesmo tipo de tecido de 16 doentes saudáveis. Isso revelou que os níveis de FUT8 foram 3,5 vezes maiores em amostras de pacientes com colite ulcerativa em comparação com aqueles sem a doença. Eles também descobriram que os níveis de vários tipos de mucinas estavam aumentados no cólon inflamado de pacientes com colite ulcerativa.

Os pesquisadores então verificaram se a camada mucosa estava alterada em camundongos sem FUT8, que estão protegidos contra a colite ulcerativa. Eles descobriram que camundongos knock-out para FUT8 tinham uma camada mucosa mais fina em comparação com camundongos com maior expressão de FUT8.

Os pesquisadores exploraram em seguida por que essas mudanças na camada mucosa estavam ocorrendo em nível molecular. Usando linhas de células do cólon, eles descobriram que diferentes níveis de FUT8 alteram a proporção de dois tipos diferentes de mucinas secretadas pelas células – Mucin 2 e Mucin5AC, que formam o andaime da camada mucosa. Eles também descobriram que o FUT8 altera a expressão de Mucina 1, que atua como uma âncora para bactérias na superfície celular.

“Nós mostramos que quando o FUT8 é superexpresso, como visto em pacientes com colite ulcerativa, as células epiteliais secretam mucinas menos compactas em comparação com o muco normal. as células do cólon com mais facilidade. A camada mucosa também será mais pegajosa, tornando-a mais resistente à lavagem. Isso, por sua vez, aprisiona bactérias e outros patógenos dentro do muco, o que lhes dá mais tempo para invadir as células subjacentes “, explica o Dr. Gerard Cantero-Recasens, que realizou o trabalho no laboratório do Dr. Malhotra no CRG e agora é Pesquisador Principal Júnior no Vall d’Hebron Research Institute (VHIR) em Barcelona.

“Em contraste, quando o FUT8 está esgotado, células epiteliais secretam mucinas que formam um muco mais compacto. Isso torna a camada mucosa menos permeável e facilmente lavada. Como as células secretam continuamente mais mucinas, as bactérias que ficam presas no muco são constantemente removidas. Acreditamos que menos bactérias significa menos contato com o epitélio, que por sua vez previne ou reduz a inflamação. Isso explica por que os camundongos sem FUT8 estão protegidos contra a colite ulcerativa”, acrescenta o Dr. Cantero-Recasens.

Em indivíduos saudáveis, o cólon distal possui duas camadas mucosas. A camada externa é onde vivem muitos tipos diferentes de micróbios, tanto prejudiciais quanto benéficos. A camada interna adere à camada epitelial e geralmente é estéril, impedindo que bactérias nocivas no trato intestinal ou na camada externa atinjam as células que revestem o intestino grosso, evitando inflamação ou infecção. Uma teoria é que os níveis de FUT8 são propositadamente mantidos baixos no cólon de indivíduos saudáveis ​​para que as mucinas possam formar a camada impermeável às bactérias. Embora os pesquisadores mostrem que o FUT8 altera a camada mucosa e isso pode levar ao início da colite ulcerativa, por que a enzima é desregulada em pacientes permanece uma questão em aberto.

Outra incógnita é o que acontece após os ataques iniciais de inflamação que são característicos da colite ulcerativa. Os pesquisadores acreditam que o microbioma intestinal poderia desempenhar um papel. “A camada mucosa é a primeira linha de defesa contra micróbios perigosos, toxinas e subprodutos nocivos da digestão. Ela também hospeda uma próspera população de micróbios benéficos que são críticos para a saúde humana. A avaliação do microbioma intestinal em intestinos normais e de pacientes deve ajudar a resolver essa questão”, diz o professor de pesquisa do ICREA Vivek Malhotra, autor sênior do estudo e coordenador do programa de Biologia Celular e do Desenvolvimento da o CRG.

As descobertas abrem caminho para o desenvolvimento de novos testes para detectar a colite ulcerativa antes que os sintomas apareçam e para medir o prognóstico da doença. “Poderíamos medir os níveis de fucosilação ou liberação de MUC1 no muco do intestino grosso coletando amostras de fezes de pacientes. Seria um teste relativamente fácil e de rotina como realizar um exame de sangue”, explica o Dr. Cantero-Recasens.

“Este é um bom começo para abordar um problema de importância fundamental e outro exemplo de como a ciência básica ainda é de longe o melhor meio para abordar questões médicas”, conclui o Dr. Malhotra.

Fornecido pelo Centro de Regulação Genômica