A mutação genética pode ser alvo de terapias ‘ultrapersonalizadas’ no câncer de cólon

Cientistas do Fox Chase Cancer Center identificaram uma mutação em um oncogene comum – um gene que pode causar câncer – que pode desempenhar um papel importante no câncer de cólon. Os pesquisadores também mostraram como essa mutação poderia ser direcionada terapeuticamente.

O estudo recentemente publicado oferece novas idéias sobre o KRAS, um gene conhecido por estar envolvido em quase metade de todos os cânceres. Pode ser um passo para o desenvolvimento de tratamentos “ultrapessoalizados” para o câncer de cólon, com terapias que visam com precisão não apenas os genes específicos envolvidos no câncer de um paciente, mas também mutações individuais desse gene.

O artigo “Kras G12V seletivo de mutação para ACSS2 na formação de adenoma colorretal” é publicado em Relatórios de células.

“A implicação é que, se você é uma pessoa com esse tipo específico de mutação KRAS – que não é rara -, você pode se beneficiar de uma combinação específica de terapias que não funcionaria se você tivesse outro tipo de mutação KRAS”, disse Jonathan Chernoff, MD, Ph.D., um oncologista e diretor de câncer da Fox Chase. Chernoff foi autor sênior no estudo.

Kras é um dos oncogenes mais antigos conhecidos ligados ao câncer. As mutações do KRAS são especialmente prevalentes no câncer colorretal e estão associadas a pior prognóstico e aumento da resistência ao tratamento. Na última década, várias novas terapias foram desenvolvidas para atingir a proteína codificada por esse oncogene.

Quase desde o início, os cientistas perceberam que o gene KRAS pode ter muitas mutações diferentes. No entanto, eles acreditavam que não havia diferenças funcionais significativas entre essas variantes. Pesquisas mais recentes mostraram que esse não é o caso e que certas mutações podem ter propriedades únicas.

Para o novo estudo, os pesquisadores queriam entender se houve diferenças funcionais entre três mutações distintas do KRAS comumente encontradas no câncer de cólon.

Eles usaram a tecnologia de edição de genes CRISPR para criar células de cólon de camundongo que eram idênticas em todos os aspectos, exceto pela mutação KRAS que eles continham. Em seguida, eles analisaram diferenças na maneira como as células funcionavam.

Uma mutação, chamada Kras G12V, se destacou dos outros.

Todas as três mutações estão envolvidas na criação de uma molécula chamada acetil-CoA, um importante bloco de construção para ácidos graxos e proteínas. No entanto, os pesquisadores viram que o KRAS G12V sintetizou o acetil-CoA de maneira muito diferente, usando uma enzima diferente das outras variantes para formar a molécula.

“O acetil-coa é como um tijolo Lego-o melhor-porque você pode fazer muitas coisas com isso”, disse Chernoff. “É um dos metabólitos mais importantes em uma célula. Portanto, sempre que você tem uma situação em que acha que essa molécula está sendo feita de maneira diferente, isso é interessante. E 90% do tempo não é da maneira que esses G12Vs estão fazendo”.

Bloquear a enzima específica usada pelo KRAS G12V poderia impedir que ela sintetize o acetil-CoA, potencialmente criando um novo alvo terapêutico, disse Chernoff. Os pesquisadores foram capazes de demonstrar essa sensibilidade em experimentos adicionais em linhas celulares e ratos.

“Isso oferece o primeiro ataque realmente direto a esse tipo específico de mutação”, disse Chernoff.

Em seguida, os pesquisadores esperam testar a descoberta em modelos de células humanas e organoides de câncer de cólon. Eles também estão interessados ​​em realizar estudos semelhantes em câncer de pancreático e pulmão, dois outros tipos de câncer em que as mutações do KRAS estão frequentemente presentes.