A mutação aumenta a enzima em cérebros de camundongos ligados a comportamentos de esquizofrenia

Uma mutação genética encontrada em dois pacientes humanos com esquizofrenia também aumentou os comportamentos relacionados à esquizofrenia em camundongos com a mesma mutação, um raro achado de um vínculo genético direto com a psicose, relata pesquisadores da Universidade de Illinois Urbana-Champaign e colegas de Massachusetts e Alemanha . O artigo deles é publicado em Psiquiatria molecular.

A mutação aumenta os níveis de glicina descarboxilase, ou GLDC, uma enzima responsável por regular a glicina no cérebro. A glicina ativa os receptores para o glutamato de neurotransmissores, chamados receptores NMDA.

“A genética da esquizofrenia é muito complexa e é raro que as mutações encontradas nos pacientes possam estar diretamente ligadas à doença”, disse o líder do estudo Uwe Rudolph, professor de biosciências comparativas em Illinois.

“A esquizofrenia ainda não foi diagnosticada por nenhum tipo de teste de laboratório ou imagem; ainda é um diagnóstico clínico com base nos sintomas. A esperança é que esses tipos de mutações raras possam nos levar às vias bioquímicas e fisiológicas que são importantes para estudar”.

O estudo começou quando uma mutação genética foi encontrada em dois pacientes com esquizofrenia no Hospital McLean em Belmont, Massachusetts. Eles tinham várias cópias de uma seção de DNA que incluía o gene para GLDC. Curioso para saber se a mutação contribuiu para seus sintomas, a equipe de McLean estudando os pacientes alcançou o laboratório de Rudolph para criar uma linha de ratos com a mesma mutação.

Os camundongos com mutações análogos aos dos pacientes humanos também apresentaram comportamentos associados à esquizofrenia. Para restringir ainda mais a ligação genética, os pesquisadores desenvolveram linhas de ratos em seguida com várias cópias de apenas alguns genes contidos no segmento cromossômico maior repetido nos pacientes, depois um único gene: GLDC.

“Descobrimos que cópias extras do gene GLDC por si só eram suficientes para tornar os comportamentos semelhantes à esquizofrenia que observaram”, disse Rudolph, que também é afiliado ao Programa de Neurociência e ao Instituto Carl R. Woese de Biologia Genômica em Illinois.

Para entender por que várias cópias do gene GLDC seriam o único responsável pelos sintomas comportamentais, os pesquisadores analisaram mais de perto o que estava acontecendo no cérebro dos ratos, especificamente aos níveis de glicina e à função dos receptores NMDA.

“Nossa hipótese foi de que cópias extras do GLDC resultariam em um nível mais baixo de glicina no cérebro, pois degrada a glicina. Depois, não haveria glicina suficiente para ajudar a ativar os receptores NMDA”, disse o pesquisador de pós -doutorado de Illinois, Maltesh Kambali, o primeiro autor do papel. “Medimos um aumento na atividade da enzima GLDC no cérebro de nossos ratos, o que também apontaria para isso”.

No entanto, quando os pesquisadores mediram os níveis de glicina no cérebro de seus ratos, não parecia haver uma diferença significativa entre aqueles com o GLDC extra e os ratos saudáveis. Assim, a equipe de Rudolph se voltou para colegas na Alemanha, que desenvolveram métodos sofisticados de rastrear a glicina no cérebro.

A equipe alemã descobriu que, embora a quantidade geral de glicina em todo o cérebro fosse semelhante, a quantidade de glicina fora das células nervosas e disponível para ajudar a ativar os receptores NMDA foi significativamente menor em uma sub -região do hipocampo nos camundongos com múltiplas cópias de Gldc.

Para ver por que essa região do cérebro foi tão afetada, a equipe de Rudolph então trabalhou com pesquisadores da Harvard Medical School para realizar estudos funcionais sobre a sub -região cerebral afetada, chamada de giro dentado. Eles identificaram a diminuição da atividade nas sinapses neurais, as junções ativas que enviam sinais entre neurônios. Eles identificaram diferenças na potenciação a longo prazo, um fortalecimento sustentado da atividade na sinapse durante o processo de aprendizagem.

“Vimos como as medidas da glicina e as medições de potenciação a longo prazo estavam mostrando alterações convergentes nessa região do giro dentado, mas não em outras regiões do hipocampo. É interessante porque uma teoria vincula o desenvolvimento da psicose à atividade no giro dentado. Portanto, nossas descobertas se encaixam nessa teoria “, disse Kambali.

A equipe de Illinois realizou uma análise bioquímica do giro dentado nos ratos com cópias extras do GLDC. Eles descobriram que algumas vias anteriormente implicadas na esquizofrenia tinham atividade reduzida, indicando que o aumento do GLDC e a diminuição associada da glicina foram de fato suficientes para inibir a função dos receptores NMDA e estavam envolvidos nos sintomas da esquizofrenia que observaram.

“Este estudo demonstrou em vários níveis como o GLDC funciona como um novo regulador dos receptores NMDA”, disse Rudolph. “A disfunção dos receptores NMDA demonstrou ser importante na fisiopatologia da esquizofrenia. No entanto, esse achado também é relevante independentemente da doença, pois o receptor NMDA é essencial para muitas funções cerebrais, incluindo aprendizado e memória”.

Fornecido pela Faculdade de Educação, Universidade de Illinois Urbana-Champaign