‘Tabela periódica’ de células cerebrais para transtornos psiquiátricos revela novas pistas sobre esquizofrenia

Os cientistas da Stanford Medicine estão gerando uma espécie de tabela periódica para transtornos psiquiátricos, proporcionando uma melhor compreensão dessas condições e abrindo caminho para um tratamento direcionado.

Ao combinar dois enormes bancos de dados publicamente disponíveis – um sinalizando genes associados a transtornos psiquiátricos, o outro mostrando quais células em quais partes do cérebro humano estão fazendo mais uso de quais dos nossos genes – eles implicaram certos tipos de células, localizadas em regiões específicas do cérebro, na esquizofrenia.

Tal como a tabela periódica dos elementos, que permitiu a gerações de cientistas prever a existência de elementos ainda não descobertos e o comportamento daqueles já conhecidos, o sistema de classificação das células cerebrais é o produto de dois conjuntos de observações.

No primeiro caso, o avanço resultou da organização dos elementos numa grelha bidimensional, apresentando-os não apenas pela ordem de quantos protões residentes os seus átomos alojavam, mas também de acordo com as suas propriedades químicas.

Este último também combina duas séries separadas de observações, produzindo confirmações de achados derivados de imagens e autópsias e desenterrando tipos de células anteriormente insuspeitadas, em regiões específicas do cérebro, que podem ser participantes na patologia de transtornos psiquiátricos.

Um estudo detalhando essas descobertas – o primeiro desse tipo a se basear totalmente em dados humanos – foi publicado em 20 de janeiro em Neurociência da Natureza. Pesquisadores da Universidade do Alabama, Birmingham, e da Universidade de São Francisco também contribuíram para o trabalho.

O método combinatório ainda experimental revela uma nova maneira de aprender sobre transtornos psiquiátricos em geral, disse a autora sênior do estudo, Laramie Duncan, Ph.D., professora assistente de psiquiatria e ciências comportamentais.

Uma tabela periódica para células

O novo estudo confirma muitas descobertas anteriores, de imagens e análises de tecidos post-mortem, sobre locais no cérebro que abrigam estruturas que são suspeitamente pequenas ou onde a sinalização das células nervosas parece interrompida na esquizofrenia. Também implica novos tipos de células cerebrais nos quais os pesquisadores da esquizofrenia não se concentraram anteriormente. E descobriu tipos de células cerebrais, em estruturas cerebrais essenciais, que são comuns a perturbações psiquiátricas para além da esquizofrenia.

“Os distúrbios psiquiátricos são misteriosos, embora afetem pelo menos um quinto da população em determinado momento”, disse Duncan. No entanto, o ritmo de desenvolvimento de tratamentos para perturbações psiquiátricas tem sido extremamente lento.

“Isso ocorre em parte porque esses distúrbios são muito complexos”, disse ela. “Mas também é porque não temos uma boa compreensão neurobiológica do que os causa. Um passo importante para entender por que as pessoas desenvolvem esses distúrbios é identificar alguns dos tipos precisos de células no cérebro que contribuem para eles”.

Saber que um determinado tipo de célula está envolvido num distúrbio psiquiátrico, além de saber como essa célula normalmente funciona e onde reside, fornece uma pista sobre como a disfunção desse tipo de célula pode estar contribuindo para o distúrbio. Como os receptores em muitos tipos de células são conhecidos, ele também se concentra em que tipo de drogas podem funcionar para a esquizofrenia.

Isso é fácil de dizer. Mas o cérebro é difícil de estudar. A amostragem de células profundas desse órgão normalmente requer uma autópsia, não uma biópsia. Em contraste, o método utilizado pelos cientistas não é invasivo: requer computação, não uma operação cirúrgica ou mesmo imagens.

Os investigadores concentraram-se principalmente na esquizofrenia porque é uma doença grave encontrada em todo o mundo (cerca de 0,5% de todos os indivíduos); os genes são responsáveis ​​por cerca de 70% a 80% da variabilidade na probabilidade de as pessoas desenvolverem esquizofrenia, a maior contribuição genética de qualquer transtorno psiquiátrico; e é diagnosticado de forma mais confiável do que outros distúrbios.

“A esquizofrenia é o transtorno psiquiátrico por excelência”, disse Duncan. É marcada por alucinações (as pessoas veem ou ouvem coisas que outras não veem), delírios (acreditam ser outra pessoa, muitas vezes alguém famoso) e profundas dificuldades na realização das atividades diárias.

É devastador. “Para muitos, os sintomas são tão graves que as pessoas com esquizofrenia acabam dormindo nas ruas”, disse Duncan.

Um mais um é igual a três

Um dos dois bancos de dados que os pesquisadores usaram foi extraído de um grande estudo de associação genômica, ou GWAS. Os genes muitas vezes vêm em versões – eles são praticamente idênticos de uma pessoa para outra, mas diferenças relativamente pequenas dentro e perto dos genes podem fazer grandes diferenças em como e quanto influenciam o comportamento das células nas quais esses genes estão ativos .

Num GWAS, os investigadores examinam os genomas de um grande número de pessoas com e sem uma característica de interesse – digamos, esquizofrenia – e comparam-nos para ver se aqueles com a característica têm uma probabilidade desproporcional, ou improvável, de serem portadores de uma ou outra versão de qualquer doença. ou muitos genes.

Um recente GWAS analisou um conjunto de 320.404 pessoas e encontrou 287 genes nos quais ou perto dos quais uma determinada versão de uma porção geneticamente variável estava estatisticamente sobre-representada entre pessoas com esquizofrenia. A equipe concentrou sua atenção nesses “genes associados à esquizofrenia” para seu estudo.

O segundo banco de dados era um catálogo de todo o cérebro mostrando quais genes cada tipo diferente de célula em uma determinada parte do cérebro humano usa ativamente e quanto deles. Todas as células carregam efetivamente o mesmo grupo de genes, mas diferentes grupos desses genes são usados, digamos, em uma célula nervosa versus uma célula do fígado – ou mesmo em uma variedade diferente de células nervosas.

Uma inspeção de 3.369.219 células extraídas de 105 regiões de cérebros humanos autopsiados definiu 461 tipos de células por seus diferentes padrões de uso de genes e de onde as células vieram no cérebro. Os pesquisadores vasculharam esse banco de dados em busca de células cerebrais, fazendo uso intenso de genes identificados no GWAS como associados à esquizofrenia. Essas células foram consideradas prováveis ​​candidatas ao envolvimento na patologia da esquizofrenia.

Os cientistas encontraram 109 tipos de células que se enquadram nesta descrição e identificaram 10 tipos de células representativos que estatisticamente estavam mais fortemente associados à doença.

Os dois tipos de células mais significativamente associados à esquizofrenia tinham funções semelhantes – inibindo seletivamente e, portanto, moldando a atividade excitatória no córtex cerebral, a estrutura mais externa e mais recentemente desenvolvida do cérebro humano. Esses dois tipos de células localizam-se separadamente em duas camadas diferentes daquele revestimento cerebral de seis camadas. Ambas as camadas apareceram encolhidas em estudos post-mortem de cérebros de pacientes com esquizofrenia.

Os pesquisadores também identificaram um tipo de célula cerebral que não foi associado à esquizofrenia. Ele está localizado no córtex retroesplenial, que desempenha um papel no senso de identidade das pessoas (a sensação de estar dentro do corpo, não dissociado dele).

“O córtex retroesplenial não recebeu muita atenção, mas pode ser um componente central de algum circuito importante para distúrbios psiquiátricos”, disse Duncan. “A ruptura do senso de identidade de uma pessoa é uma experiência comum a vários transtornos psiquiátricos. Descobrimos que essas mesmas células estão envolvidas em todos os transtornos psiquiátricos que examinamos.”

Dois outros tipos distintos de células associadas à esquizofrenia residem numa estrutura cerebral chamada amígdala, considerada um centro de atividade das células nervosas relacionada à avaliação de ameaças e ao medo. (O medo é uma das características emocionais definidoras para muitos que sofrem de esquizofrenia.) Dois tipos de células adicionais fortemente associados à esquizofrenia foram encontrados no hipocampo, e um apareceu no tálamo.

Estas três estruturas subcorticais evolutivamente antigas são precisamente as mesmas estruturas subcorticais que, em estudos de imagem, mostram de forma mais confiável o encolhimento em cérebros esquizofrênicos em comparação com cérebros de pessoas saudáveis.

O caminho para a medicina personalizada

“Agora temos um roteiro que mostra direções específicas para a compreensão deste distúrbio”, disse Duncan. “Sabemos exactamente quais os tipos de células a estudar em laboratório, temos novos alvos para medicamentos e estamos a utilizar informação genética de pacientes individuais para prever que medicamentos uma pessoa deve tomar”.

Duncan disse que acha que levará seis ou sete anos até que os cientistas tenham aplicações clínicas úteis, como combinar pacientes com terapias.

“Nosso estudo não analisou células nas quais os genes associados à esquizofrenia estavam notavelmente subativos”, disse ela. “Queremos refinar nosso modelo para incluir genes sub-representados, bem como genes sobre-representados, para que possamos compreender ainda melhor os tipos de células envolvidos. Além disso, estamos expandindo o modelo para mais transtornos psiquiátricos.

“Esperamos identificar grupos de pessoas cujos perfis de tipos celulares são característicos de distúrbios específicos, ou subconjuntos desses distúrbios”, disse ela. “Isso pode nos ajudar a prever ou descobrir quais medicamentos novos ou antigos, ou combinações deles, funcionarão melhor para um determinado paciente.”