O surpreendente papel do gene do câncer de “duas caras” apoia a mudança de paradigma na previsão de doenças

Uma falha genética que há muito se acredita ser responsável pelo desenvolvimento do câncer de esôfago pode, na verdade, desempenhar um papel protetor no início da doença, de acordo com uma nova pesquisa publicada em Natureza Câncer. Esta descoberta inesperada poderá ajudar os médicos a identificar quais os indivíduos que correm maior risco de desenvolver cancro, conduzindo potencialmente a estratégias preventivas mais personalizadas e eficazes.

“Muitas vezes presumimos que as mutações nos genes do câncer são más notícias, mas isso não é tudo”, diz a pesquisadora sênior Francesca Ciccarelli, professora de genômica do câncer no Barts Cancer Institute da Universidade Queen Mary de Londres e principal líder do grupo no Francis Crick Institute. onde ocorreu o trabalho experimental deste estudo. “O contexto é crucial. Estes resultados apoiam uma mudança de paradigma na forma como pensamos sobre o efeito das mutações no cancro.”

O trabalho experimental deste estudo ocorreu no Instituto Francis Crick.

Uma nova compreensão do risco de câncer de esôfago

Apenas 12% dos pacientes com câncer de esôfago na Inglaterra sobrevivem à doença por 10 anos ou mais. O Reino Unido tem uma das maiores incidências mundiais de um subtipo chamado adenocarcinoma de esôfago, e os casos continuam a aumentar. Este tipo de câncer se desenvolve a partir de uma doença chamada esôfago de Barrett, na qual as células que revestem o esôfago tornam-se anormais.

No entanto, apenas cerca de 1% das pessoas com Barrett desenvolvem cancro todos os anos. No novo estudo, a equipa de investigação procurou compreender melhor porque é que alguns casos de Barrett levam ao cancro, enquanto outros não, para apoiar uma melhor previsão e tratamento do adenocarcinoma esofágico.

A equipe analisou um grande conjunto de dados de sequenciamento genético de mais de 1.000 pessoas com adenocarcinoma de esôfago e mais de 350 pessoas com esôfago de Barrett, incluindo amostras do consórcio OCCAMS. Eles descobriram que defeitos num gene chamado CDKN2A eram mais comuns em pessoas com esôfago de Barrett que nunca progrediram para câncer. Esta descoberta foi inesperada, uma vez que o CDKN2A é normalmente perdido em vários tipos de cancro e é bem conhecido como um gene supressor de tumor – uma salvaguarda molecular que impede a formação do cancro.

A pesquisa mostrou que se as células normais do nosso esôfago perderem CDKN2A, isso ajuda a promover o desenvolvimento do esôfago de Barrett. No entanto, também protege as células contra a perda de outro gene chave que codifica o p53 – um supressor tumoral crítico, muitas vezes apelidado de “guardião do genoma”. A perda de p53 impulsiona fortemente a progressão da doença de Barrett para o câncer.

A equipe descobriu que as células potencialmente cancerígenas que perderam CDKN2A e p53 estavam enfraquecidas e incapazes de competir com outras células ao seu redor, impedindo que o câncer se enraízasse. Em contraste, se as células cancerosas perderem CDKN2A após a doença ter tido tempo de se desenvolver, isso promoverá uma doença mais agressiva e piores resultados para os pacientes.

Um gene com duas faces

O professor Ciccarelli compara o duplo papel do CDKN2A ao antigo deus romano das transições, Janus, que dá nome a janeiro. Janus tem duas faces – uma voltada para o passado e outra para o futuro.

“Pode ser tentador considerar as mutações do cancro como boas ou más, pretas ou brancas. Mas, tal como Janus, podem ter múltiplas faces – uma natureza dupla”, explica ela. “Estamos aprendendo cada vez mais que todos acumulamos mutações como uma parte inevitável do envelhecimento. Nossas descobertas desafiam a percepção simplista de que essas mutações são bombas-relógio e mostram que, em alguns casos, podem até ser protetoras”.

As descobertas podem ter implicações significativas na forma como avaliamos o risco de câncer. Eles sugerem que se uma pessoa com esôfago de Barrett tiver uma mutação CDKN2A precoce, mas nenhuma mutação no p53, isso pode indicar que sua condição tem menos probabilidade de evoluir para câncer. Por outro lado, mais tarde na doença, as mutações CDKN2A podem sinalizar um mau prognóstico. Mais pesquisas são necessárias para determinar a melhor forma de aplicar esse novo conhecimento para beneficiar os pacientes na clínica.

Nisharnthi Duggan, gerente de envolvimento científico da Cancer Research UK, disse: “A sobrevivência ao câncer de esôfago melhorou desde a década de 1970, mas ainda é um dos cânceres mais difíceis de tratar. Isso ocorre principalmente porque é frequentemente diagnosticado em estágios avançados, quando os tratamentos têm menos probabilidade de serem bem sucedidos.

“Financiar investigação como esta é fundamental para avançar a nossa compreensão e melhorar os resultados para as pessoas afectadas pela doença. Mostra a importância da descoberta científica para desvendar as complexidades do cancro, para que possamos identificar novas formas de o prevenir, detectar e tratar.”