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Novo modelo animal oferece insights sobre doenças pancreáticas e diabetes

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Novos insights sobre doenças pancreáticas e diabetes

Secções histológicas representativas do pâncreas de coelhos com fibrose cística (FC). Crédito: eGastroenterologia (2024). DOI: 10.1136/egastro-2024-100102

A fibrose cística (FC) é uma doença genética com risco de vida que afeta múltiplos sistemas orgânicos, com a disfunção pancreática representando uma complicação crítica e muitas vezes negligenciada. Um estudo recente publicado em eGastroenterologia apresenta coelhos jovens com FC como um modelo novo e acessível para estudar a patologia endócrina pancreática relacionada à FC. Este modelo oferece uma oportunidade sem precedentes para aprofundar a nossa compreensão da diabetes relacionada com a FC (DRFC), uma condição que afeta até 50% dos adultos com FC.

A FC é causada por mutações no gene regulador da condutância transmembrana da FC (CFTR), resultando no transporte anormal de cloreto e sódio através das células epiteliais. Embora avanços como o Trikafta tenham melhorado significativamente os resultados pulmonares, as complicações pancreáticas – especialmente a disfunção endócrina – continuam a desafiar a qualidade de vida dos pacientes.

O presente estudo, liderado pelo Dr. Jie Xu e colegas, explora o desenvolvimento espontâneo de lesões pancreáticas e anormalidades do metabolismo da glicose em coelhos com FC, oferecendo novos insights sobre a fisiopatologia da doença.

A equipe desenvolveu seu modelo de coelho com FC usando a tecnologia de edição genética CRISPR/Cas9. Coelhos com FC exibiram alterações pancreáticas marcantes, incluindo fibrose, degeneração vacuolar e metaplasia de células epiteliais secretoras de muco. O tamanho das ilhotas pancreáticas produtoras de insulina nestes animais foi significativamente menor do que nos controles do tipo selvagem, correlacionando-se com níveis mais baixos de insulina circulante e comprometimento do metabolismo da glicose.

“Nossas descobertas sugerem que coelhos com FC reproduzem aspectos-chave da doença pancreática com FC”, disse o Dr. Xu, autor correspondente e pesquisador da Faculdade de Medicina da Universidade de Michigan. “Isso os posiciona como um modelo valioso para pesquisa translacional sobre CFRD e condições relacionadas”.

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Análise morfométrica de ilhotas pancreáticas em coelhos selvagens (WT) e coelhos com fibrose cística (FC). Crédito: eGastroenterologia (2024). DOI: 10.1136/egastro-2024-100102

Um dos principais resultados do estudo foi a identificação de um estágio de tolerância indeterminada à glicose (INDET) em coelhos jovens com FC, um precursor da CFRD observado em pacientes humanos. Este estágio apresentou atraso na depuração da glicose e redução na secreção de insulina, paralelamente aos primeiros sinais de progressão do diabetes em humanos. Curiosamente, as coelhas fêmeas com FC eram mais propensas a fenótipos do tipo INDET, refletindo as diferenças baseadas no sexo observadas na prevalência de CFRD em humanos.

As implicações deste trabalho vão muito além da pesquisa básica. Os coelhos com FC constituem uma alternativa aos modelos existentes de animais de grande porte, como porcos e furões, que são caros e/ou requerem cuidados especializados. Em contraste, os coelhos são econômicos, mais fáceis de manusear e amplamente utilizados em laboratórios, tornando-os acessíveis a uma gama mais ampla de pesquisadores.

“À medida que a comunidade de FC muda seu foco para complicações metabólicas e relacionadas à idade, nosso modelo de coelho se torna cada vez mais relevante”, explicou o Dr. Xu. “Com a melhoria da esperança de vida devido aos moduladores CFTR, a compreensão e a mitigação da CFRD serão fundamentais para melhorar a qualidade de vida dos pacientes”.

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Metabolismo da glicose comprometido em um subconjunto de coelhos com fibrose cística (FC). Crédito: eGastroenterologia (2024). DOI: 10.1136/egastro-2024-100102

O estudo também destaca o significado mais amplo da patologia pancreática relacionada à FC. Embora a disfunção exócrina e a insuficiência pancreática estejam bem documentadas na FC, a disfunção endócrina – manifestada como CFRD – apresenta desafios únicos. A CFRD combina características da diabetes tipo 1 e tipo 2, com deficiência e resistência à insulina contribuindo para a sua progressão. Os tratamentos actuais centram-se principalmente na gestão dos sintomas, sublinhando a necessidade urgente de estratégias terapêuticas inovadoras.

Ao estabelecer os coelhos como um modelo viável para a investigação de CFRD, os autores pretendem facilitar o desenvolvimento de intervenções específicas. As terapias em fase inicial, como as que abordam a fase INDET, podem atrasar ou prevenir significativamente o aparecimento de diabetes plena em pacientes com FC. Além disso, este modelo permite avaliar tratamentos emergentes, incluindo aqueles concebidos para modular a inflamação pancreática, fibrose e produção de insulina.

As direções futuras da pesquisa incluem a exploração da progressão a longo prazo da doença pancreática em coelhos com FC e a avaliação do impacto de moduladores CFTR como o Trikafta nos resultados endócrinos.

Em conclusão, este trabalho representa um avanço significativo na investigação sobre FC. Ao aproveitar as vantagens exclusivas do modelo de coelho com FC, os cientistas podem compreender melhor a complexa interação entre a disfunção da CFTR e a doença pancreática. Este conhecimento promete melhorar os resultados para milhares de pacientes que vivem com FC e suas complicações.

Mais informações:
Xiubin Liang et al, Patologia endócrina em coelhos jovens com fibrose cística, eGastroenterologia (2024). DOI: 10.1136/egastro-2024-100102

Fornecido pelo Primeiro Hospital da Universidade de Jilin

Citação: Novo modelo animal oferece insights sobre doenças pancreáticas e diabetes (2025, 17 de janeiro) recuperado em 17 de janeiro de 2025 em https://medicalxpress.com/news/2025-01-animal-insights-pancreatic-disease-diabetes.html

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