IA ajuda na descoberta de potenciais candidatos a medicamentos para glaucoma

O glaucoma é uma doença ocular progressiva caracterizada pelo acúmulo de líquido dentro do olho, causando hipertensão ocular. Até 2040, estima-se que 111,8 milhões de pessoas em todo o mundo serão afetadas pelo glaucoma, podendo levar à cegueira se não for tratada. Atualmente, existem tratamentos disponíveis para controlar a hipertensão ocular, mas a cura para o glaucoma permanece indefinida.

As células ganglionares da retina (RGCs) são cruciais para a transmissão de sinais visuais dos olhos para o cérebro, e a sua degeneração leva a danos no nervo óptico, que é uma marca registrada do glaucoma. Nos últimos anos, os cientistas concentraram-se no desenvolvimento de medicamentos neuroprotetores que possam resgatar as RGCs e restaurar as vias do nervo óptico.

A necroptose, uma via responsável pela morte celular programada, desempenha um papel significativo na perda de RGCs. Ao contrário de outras formas de morte celular, a necroptose compartilha características tanto da apoptose (quebra celular natural) quanto da necrose (dano celular relacionado à lesão). Sabe-se que a proteína quinase 3 de interação com o receptor (RIPK3), uma molécula sinalizadora chave, desempenha um papel crítico na necroptose, tornando-a um alvo promissor para intervenção terapêutica.

Para identificar potenciais inibidores do RIPK3, uma equipe de pesquisadores de diferentes instalações de pesquisa e centros médicos na China se reuniu para conduzir uma técnica de triagem de medicamentos baseada em inteligência artificial (IA) e identificar os potenciais compostos-alvo do RIPK3. O estudo, liderado pelo Dr. Yuanxu Gao da Universidade de Ciência e Tecnologia de Macau e pelo Professor Zhang Kang do Laboratório Nacional de Guangzhou, aparece no Revista Médica Chinesa.

“A IA fornece ferramentas e métodos confiáveis ​​para descoberta de medicamentos, como triagem virtual, modelagem quantitativa de relacionamento estrutura-atividade e design de novo medicamento”, diz o Dr.

A equipe utilizou modelos avançados de IA, incluindo um grande modelo de linguagem e modelos de redes neurais gráficas, para identificar moléculas direcionadas ao RIPK3. Embora o comando “compostos de moléculas pequenas direcionados ao RIPK3” tenha sido o mesmo em vários compromissos com o ChatGPT 3.5, a equipe obteve uma lista aleatória gerada por IA. A equipe também usou vários modelos de IA, incluindo DynamicBind, para prever a afinidade do medicamento-RIPK3 e o padrão de interação.

A previsão da conformação complexa usando simulação de dinâmica molecular juntamente com análise in silico de absorção, distribuição, metabolismo, excreção e toxicidade (ADMET) das moléculas também foi realizada. Para validar essas descobertas, a equipe conduziu experimentos biológicos, incluindo ensaios de viabilidade celular, imunofluorescência, análise histológica e quantificação de proteínas.

Usando IA, a equipe identificou HG9-91-01, dabrafenibe, AZD5423, GSK840 e HS-1371 como os compostos de moléculas pequenas mais potentes que podem atingir efetivamente o RIPK3. De acordo com os modelos de previsão de pontuação de afinidade, o HG9-91-01 foi considerado o candidato mais promissor para atingir o RIPK3. A adequação do HG9-91-01 foi confirmada por simulações moleculares, demonstrando que formou um complexo mais estável com o RIPK3 em comparação com outras opções. O composto também exibiu bons resultados em testes de segurança e relacionados a medicamentos, de acordo com as previsões da ADMET.

A eficácia do composto foi validada através de experimentos de laboratório. Num modelo in vitro que mimetiza danos no nervo óptico, as CGR expostas à privação de oxigénio-glicose (OGD) apresentaram taxas de sobrevivência mais elevadas quando tratadas com HG9-91-01 em comparação com outros candidatos. O composto também reduziu a presença de células positivas para gasdermina D (GSDMD), um marcador de piroptose, um tipo de morte celular inflamatória.

Destacando um aspecto interessante deste estudo, o Prof. Kang diz: “Embora numerosos estudos tenham se concentrado em medicamentos antiapoptóticos, antinecroptóticos e antipiroptóticos para o tratamento da hipertensão ocular aguda (AOH), estratégias direcionadas à PANoptose, incluindo células-células comunicação e reações em cascata de morte celular, são raramente mencionadas. Neste estudo, investigamos potenciais tratamentos medicamentosos direcionados ao RIPK3 para prevenir a morte de RGC e exploramos seu papel na prevenção da PANoptose”.

Experimentos in vivo envolvendo modelos de camundongos também mostraram resultados positivos. O afinamento da retina está frequentemente associado ao glaucoma e ao aumento da pressão ocular. No entanto, o tratamento com a molécula HG9-91-01 evitou a perda da espessura da retina. Também reduziu a ativação de moléculas sinalizadoras associadas à apoptose, piroptose e necroptose, sugerindo seu potencial na prevenção da PANoptose.

As descobertas deste estudo fornecem insights interessantes sobre a combinação de algoritmos de IA e métodos tradicionais de triagem de medicamentos que podem levar a um modelo de desenvolvimento de medicamentos lógico e baseado em dados. A pesquisa biológica que investiga a interação medicamento-alvo requer uma quantidade substancial de tempo e recursos. Os modelos de previsão baseados em IA simplificam e agilizam esse processo.

“As tecnologias de IA são úteis para lidar com tarefas computacionalmente intensivas e tomar decisões racionais com base em conhecimento multimodal complexo. No entanto, possíveis preocupações como privacidade de dados, transparência e preconceito devem ser abordadas com cautela”, conclui o Dr.

Para confirmar que o HG9-91-01 pode proteger a estrutura da retina em pacientes com AOH, a equipe planeja realizar avaliações retinianas confirmatórias adicionais. Com avanços impulsionados pela IA no horizonte, o futuro do tratamento do glaucoma parece mais brilhante do que nunca.

Fornecido pela Chinese Medical Journals Publishing House Co., Ltd.