Como a dinâmica molecular nas células T CAR explica seu comportamento de matar o câncer

Um estudo publicado em Avanços da Ciência compartilha novos insights sobre como dois dos tipos mais comuns de células T do receptor de antígeno quimérico (CAR) matam o câncer.

Investigadores do Baylor College of Medicine, do Texas Children’s Cancer Center e do Center for Cell and Gene Therapy de Baylor, do Houston Methodist Hospital e do Texas Children’s Hospital examinaram como a dinâmica molecular na sinapse imunológica – onde as células T CAR se ligam às células cancerígenas – afeta a atividade anticancerígena. .

Neste estudo, os pesquisadores tiveram como objetivo compreender como as células CAR T com diferentes domínios de sinalização funcionam nos níveis molecular e celular para estabelecer as bases para o projeto de moléculas CAR que maximizem a atividade antitumoral além das malignidades das células B.

“Observamos dois tipos diferentes de células T CAR. A primeira, as células CD28.ζ-CART, são como velocistas. Elas matam as células cancerígenas de forma rápida e eficiente, mas sua atividade é de curta duração. A segunda, 4-1BB.ζ -As células CART são como corredores de maratona. Elas matam as células cancerígenas de forma consistente durante um longo período”, disse o autor sênior Dr. Nabil Ahmed, professor de pediatria – hematologia e oncologia na Baylor and Texas Children’s.

“Precisamos entender o que está acontecendo no nível molecular para que possamos projetar células T CAR para adaptar seu comportamento de morte para atingir malignidades difíceis de tratar, como tumores sólidos”. Ahmed também é membro do Centro de Terapia Celular e Genética e do Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center.

Liderada pelo primeiro autor, Dr. Ahmed Gad, associado de pós-doutorado no laboratório de Ahmed, a equipe de pesquisa examinou a dinâmica molecular na sinapse imunológica. A equipe fez uma biópsia da sinapse imunológica das células T CAR, isolando as jangadas lipídicas da membrana – moléculas ricas em colesterol na superfície celular, onde ocorre a maioria das interações moleculares entre as células.

Eles descobriram que as moléculas CD28.ζ-CAR passam rapidamente pela sinapse imunológica, trabalhando em poucos minutos para matar as células cancerígenas. Isso permitiu a recuperação rápida das células T CAR e o domínio da “morte em série” de células cancerígenas. Em contraste, os pesquisadores descobriram que as moléculas 4-1BB.ζ-CAR permanecem nas jangadas lipídicas e na sinapse imunológica. As células T 4-1BB.ζ-CAR se multiplicam e trabalham juntas, resultando na morte “colaborativa” sustentada de células tumorais.

“Observar o padrão distinto de dinâmica entre moléculas individuais nos ajuda a compreender o panorama geral de como esses produtos funcionam”, disse Gad. “A seguir, estamos estudando como adaptar dinamicamente essas células CAR T no nível da sinapse para torná-las mais eficazes”.

“Os tumores são muito sofisticados. Precisamos de adaptar as nossas ferramentas à biologia da doença. Isto pode envolver a utilização de múltiplas ferramentas que funcionam de diferentes maneiras em diferentes fases”, acrescentou Ahmed.