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Características únicas de um câncer de fígado raro identificado quando o ensaio clínico de um novo tratamento começa

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Características únicas de um câncer de fígado raro identificado quando o ensaio clínico de um novo tratamento começa

Corte histológico de um tumor FLC, mostrando as células estromais (esquerda), normais (centro) e tumorais (direita). As cores correspondem aos marcadores genéticos identificados para diferentes tipos de células. Crédito: Laboratório de Biofísica Celular da Universidade Rockefeller

Como muitas doenças raras, o carcinoma hepatocelular fibrolamelar (CFL) lança um ataque feroz contra alguns poucos azarados – neste caso, crianças, adolescentes e adultos jovens. Como seus sintomas podem variar de pessoa para pessoa, muitas vezes é ignorado ou mal diagnosticado até que tenha metástase e se torne letal. Além disso, as terapias medicamentosas para cancros hepáticos comuns não são apenas inúteis para os pacientes com FLC, mas também prejudiciais.

Mas novos conhecimentos sobre a doença, juntamente com um ensaio clínico recém-lançado de um tratamento medicamentoso promissor, poderão melhorar significativamente os resultados de saúde. Pesquisadores do Laboratório de Biofísica Celular da Universidade Rockefeller, liderado por Sanford M. Simon, descobriram que o FLC tem uma “assinatura” transcriptômica distinta – um conjunto de genes ativados – que o torna único entre os cânceres de fígado.

“Identificar quais alterações moleculares caracterizam a FLC é um passo importante para compreender como ela surge e evolui, o que pode revelar potenciais alvos terapêuticos”, diz o primeiro autor David Requena, pesquisador sênior do laboratório. “Idealmente, nossas descobertas irão refinar a detecção da doença, mudar o curso do tratamento e aumentar as taxas de sobrevivência dos pacientes”.

As descobertas, publicadas em Comunicações da Naturezaocorre no momento em que o laboratório de Simon inicia um ensaio clínico que combina dois medicamentos em um tratamento que resultados preliminares indicam ser altamente eficaz contra FLC.

Uma década de insights

Em 2014, a equipe de Simon – liderada em parte por sua filha então adolescente, Elana, que havia sido diagnosticada com FLC alguns anos antes – descobriu que a doença era causada pela fusão de dois genes, DNAJB1 e PRKACAcausada por uma pequena deleção no cromossomo 19.

O laboratório determinou recentemente que o que é importante não é a formação da fusão, mas que a formação resulta num aumento da quantidade de PRKACA – a subunidade catalítica da proteína quinase A – que é produzida. Essa é a verdadeira origem da doença. As células tumorais FLC têm essencialmente um desequilíbrio molecular: muitas proteínas PKA catalíticas e poucas proteínas inibitórias que normalmente reprimem a proteína e a fixam no lugar. PKA irrestrita e superabundante é livre para causar estragos em toda a célula.

Para o estudo atual, os pesquisadores queriam saber se existe uma via comum de doença após a explosão das proteínas PKA. Alguns tumores hepáticos são categorizados como “semelhantes a FLC”, mas não possuem a proteína de fusão. Eles são realmente FLC? E uma vez que a FLC é imune a tratamentos que inibem outros cancros do fígado, o que a diferencia destas outras doenças malignas?

A assinatura

Para descobrir, os pesquisadores realizaram uma análise massiva de dados de sequenciamento multiômico de 1.412 tumores causados ​​por uma variedade de cânceres de fígado. Foi a maior análise deste tipo até à data, com 220 amostras de tumores FLC – mais de seis vezes mais do que as incluídas em qualquer estudo anterior.

Dessa forma, a equipe determinou a assinatura transcriptômica de cada tumor, revelando quais desregulações são exclusivas de tipos específicos de tumor e quais são comuns a todos. A análise unicelular com resolução espacial ajudou ainda mais a identificar como cada tipo de célula no tumor contribui para o transcriptoma geral.

O resultado: o FLC emergiu como uma exceção distinta. “Identificamos 301 genes que foram expressos de forma diferente no FLC e em outros tumores, o que realmente ressalta o quão único é entre os cânceres de fígado”, diz Requena. “Além disso, 35 deles foram altamente expressos apenas em FLC. Esses genes poderiam ser testados para aplicações de diagnóstico na clínica.”

Eles também descobriram que qualquer alteração no DNA que aumentasse a quantidade da subunidade catalítica em relação à sua subunidade reguladora produzia as mesmas alterações no transcriptoma. Alguns pacientes, por exemplo, tiveram fusão com PRKACA nas células ductais do fígado, produzindo colangiocarcinoma, ou nas células ductais do pâncreas, produzindo neoplasias oncolíticas pancreáticas intraductais (IOPNs). Embora estas fossem fusões diferentes com PRKACA e tenham sido identificadas em outras células que não os hepatócitos, onde se encontra FLC, produziram as mesmas alterações no transcriptoma. E alguns pacientes não tinham apenas a subunidade reguladora, mas ainda apresentavam as mesmas alterações.

Recentemente, o Simon Lab também demonstrou que estas doenças responderam à terapêutica da mesma forma que a FLC.

“Assim, sugerimos que o cancro talvez deva ser definido não pela sua alteração no ADN, mas pela alteração que produz no equilíbrio líquido da actividade proteica na célula”, diz Simon, professor Günter Blobel no Rockefeller.

Eles também compararam os transcriptomas tumorais com os de amostras de tecido normal retiradas das margens dos tumores encontrados em pacientes com FLC. Surpreendentemente, um deles tinha a assinatura FLC. Após um reexame mais detalhado do tecido, eles detectaram extensões fibrosas típicas da doença e células que tinham o transcrito de fusão de DNAJB1::PRKACA. A remoção do tumor não capturou todas as células FLC. Essas bombas-relógio ocultas podem resultar no crescimento de um novo câncer.

“Esta descoberta realmente demonstra a importância de um exame completo das margens do tumor”, diz Simon.

Um ensaio clínico promissor

Com estes conhecimentos em mãos, os investigadores acabaram de iniciar um ensaio clínico para testar a combinação de dois medicamentos anticancerígenos, DT2216 e irinotecano, que a investigação anterior do laboratório, publicada em 2022, indicou serem eficazes contra FLC quando utilizados em combinação. Isto está sendo apoiado pelo Grupo de Oncologia Infantil e pela Rede de Ensaios Clínicos de Fase Inicial Pediátrica do NIH.

Paralelamente, o Simon Lab também está a desenvolver terapêuticas alternativas, um esforço apoiado pelo Cancer Grand Challenge, uma iniciativa altamente competitiva da Cancer Research (Reino Unido) e do National Cancer Institute (EUA) que oferece doações de 25 milhões de dólares ao longo de cinco anos a consórcios de investigadores que trabalham para objectivos semelhantes. O laboratório de Simon faz parte da equipe KOODAC, na qual diferentes laboratórios estão tentando degradar uma oncoproteína – no caso de Simon, fusões com PRKACA—para prevenir ou matar tumores. Simon pretende apresentar suas descobertas na reunião anual da Associação Americana para Pesquisa do Câncer, no final de abril.

“Há dez anos, esperávamos que, ao nos concentrarmos na caracterização abrangente de uma doença única, embora rara, pudéssemos fazer progressos rápidos no desenvolvimento de diagnósticos e terapêuticas que não apenas avançassem no tratamento da FLC, mas também fornecessem um roteiro para outras doenças”, disse ele. diz. “As descobertas recentes do nosso grupo validam essa esperança e oferecem a promessa de que estas descobertas podem ser traduzidas não apenas para outros cancros – como o sarcoma de Ewing, o rabdomiossarcoma e o neuroblastoma – mas também para doenças nas quais temos de eliminar uma proteína que é não está funcionando corretamente.”

Mais informações:
David Requena et al, Multiômica do câncer de fígado revela diversas rupturas da proteína quinase A que produzem convergentemente carcinoma hepatocelular fibrolamelar, Comunicações da Natureza (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-55238-2

Fornecido pela Universidade Rockefeller

Citação: Características únicas de um câncer de fígado raro identificado quando o ensaio clínico de um novo tratamento começa (2025, 18 de janeiro) recuperado em 19 de janeiro de 2025 em https://medicalxpress.com/news/2025-01-unique-characteristics-rare-liver-cancer .html

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