
A proteína NSP4 do rotavírus manipula a sinalização do cálcio, afetando os resultados da doença

Micrografia eletrônica de transmissão (TEM) de partículas intactas de rotavírus. Crédito: CDC
Pesquisadores do Baylor College of Medicine e instituições colaboradoras melhoraram nossa compreensão de como o rotavírus, a causa mais comum de gastroenterite aguda em crianças, deixa as pessoas doentes. O estudo publicado em Avanços da Ciência está entre os primeiros a mostrar que a proteína NSP4 do rotavírus é necessária e suficiente para vários aspectos da infecção por rotavírus, interrompendo a sinalização do cálcio não apenas nas células infectadas, mas também nas células não infectadas próximas. Estas perturbações na sinalização do cálcio afetam a gravidade da doença por rotavírus, fornecendo novos insights sobre como a função do NSP4 influencia a virulência do rotavírus. As descobertas sugerem que a manipulação do NSP4 pode levar a novas estratégias para prevenir ou tratar infecções por rotavírus.
“O rotavírus por si só é responsável por um quarto de todos os casos de gastroenterite aguda pediátrica grave, que normalmente se apresenta com diarreia aquosa, vómitos, febre e dor abdominal. Atualmente, quase 500.000 crianças em todo o mundo morrem desta condição todos os anos”, disse o autor correspondente, Dr. Joseph Hyser, professor associado de virologia molecular e microbiologia, bem como parte do Alkek Center for Metagenômica e Microbiome Research e membro do Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center em Baylor. “Embora a terapia de reidratação oral e as vacinas vivas atenuadas contra o rotavírus tenham ajudado a reduzir a carga da gastroenterite aguda por rotavírus em crianças em todo o mundo, ainda há espaço para melhorias”.
No presente estudo, Hyser e seus colegas analisaram mais profundamente como as funções do NSP4 durante a infecção por rotavírus contribuem para a gravidade da doença, na esperança de encontrar uma nova abordagem para tratar ou prevenir a doença. Num estudo anterior, os investigadores descobriram que o rotavírus desencadeia sinais aberrantes de cálcio conhecidos como “ondas de cálcio intercelulares” que se irradiam das células infectadas para as células vizinhas não infectadas e que a inibição destes sinais diminui a gravidade da doença.
“Os resultados indicaram que era provável que as ondas de cálcio contribuíssem para a replicação e virulência do rotavírus; no entanto, não estava claro como o vírus desencadeou este sinal”, disse Hyser. “Já tínhamos evidências que colocavam a NSP4 no topo da lista de proteínas virais que poderiam estar envolvidas no desencadeamento de ondas de cálcio”.
Trabalhando com cepas existentes de rotavírus humanos e suínos virulentos e atenuados, bem como novas cepas genéticas recombinantes geradas por um sistema de genética reversa, a equipe examinou o papel da NSP4 na indução de ondas de cálcio e sua conexão com a gravidade da doença usando uma série de testes experimentais. modelos, incluindo células cultivadas em laboratório, culturas organoides intestinais e modelos animais.
Os investigadores descobriram que a capacidade do rotavírus de gerar ondas de cálcio era totalmente atribuível à NSP4, de modo que a expressão da NSP4 nas células, mesmo na ausência de infecção por rotavírus, gerava ondas de cálcio indistinguíveis de uma infecção nativa.
É importante ressaltar que a NSP4 de rotavírus atenuados, que causam doença mais branda ou nenhuma doença, induziu menos ondas de cálcio do que a NSP4 de cepas virulentas e a inserção da NSP4 atenuada em uma cepa virulenta de rotavírus diminuiu o número de ondas de cálcio produzidas e diminuiu sua capacidade de causar diarréia em um modelo animal.
“Descobrimos que a capacidade do rotavírus de gerar ondas de cálcio anda de mãos dadas com a NSP4, a expressão da NSP4 por si só é suficiente para gerar ondas de cálcio e vários aspectos da gravidade da doença do rotavírus estão correlacionados com a capacidade de gerar ondas de cálcio”, disse Hyser.
Além disso, as ondas de cálcio também desencadearam uma resposta imunológica, implicando a desregulação do cálcio como meio de reconhecimento viral.
“No geral, as evidências sugerem que a NSP4 parece estar envolvida na indução de ondas de cálcio ligadas à gravidade da doença por rotavírus e às respostas das células hospedeiras a este nível aberrante de sinalização de cálcio”, disse Hyser.
As descobertas podem ser aplicadas além do rotavírus, a outros vírus que transportam proteínas semelhantes à NSP4 que poderiam estar envolvidas na interrupção da sinalização do cálcio.
Outros colaboradores para este trabalho incluem J. Thomas Gebert, Francesca J. Scribano, Kristen A. Engevik, Ethan M. Huleatt, Michael R. Eledge, Lauren E. Dorn, Asha A. Philip, Takahiro Kawagishi, Harry B. Greenberg e John T. Patton. Os autores são afiliados a uma ou mais das seguintes instituições: Baylor College of Medicine, Indiana University e Stanford University School of Medicine.
Mais informações:
J. Thomas Gebert et al, a atividade da viroporina é necessária para sinais de cálcio intercelulares que contribuem para a patogênese viral, Avanços da Ciência (2025). DOI: 10.1126/sciadv.adq8115. www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adq8115
Fornecido pela Baylor College of Medicine
Citação: A proteína NSP4 do rotavírus manipula a sinalização do cálcio, afetando os resultados da doença (2025, 18 de janeiro) recuperada em 18 de janeiro de 2025 em https://medicalxpress.com/news/2025-01-rotavirus-protein-nsp4-calcium-affecting.html
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