Os cientistas identificam um provável contribuinte para a fraqueza da aorta em pessoas com doença genética

Estudando células de pessoas e ratos geneticamente modificados, os cientistas da Johns Hopkins Medicine dizem ter descoberto uma razão potencial pela qual os pacientes com síndrome de Loeys-Dietz, uma doença hereditária do tecido conjuntivo, são especialmente propensos a desenvolver aneurismas na raiz da aorta, o principal artéria que transporta o sangue do coração para o resto do corpo.

A síndrome de Loeys-Dietz afeta os sistemas craniofacial, esquelético, cutâneo, gastrointestinal e cardiovascular. Os aneurismas, uma marca agressiva da síndrome de Loeys-Dietz que ocorrem quando o diâmetro de um vaso sanguíneo cresce 50% maior do que seu tamanho normal, são dilatações protuberantes de uma artéria que a predispõem a rupturas (dissecções) ou rupturas com risco de vida. Embora os pacientes com síndrome de Loeys-Dietz corram o risco de desenvolver aneurismas em todas as artérias, a base da aorta mais próxima do coração é o local de maior risco, dizem os pesquisadores.

As descobertas, publicadas em 20 de novembro em Pesquisa Cardiovascular da Naturezaindicam que as células musculares lisas vasculares (as células musculares nas paredes dos vasos sanguíneos) na raiz da aorta de camundongos com esse distúrbio produzem quantidades excessivas da proteína crítica Gata4, tornando-os suscetíveis a aneurismas.

Os ratos abrigam uma mutação genética no gene Tgfbr1, um dos sete genes conhecidos por estarem alterados em pacientes com síndrome de Loeys-Dietz. A mutação do TGFBR1 foi observada anteriormente em pacientes com essa condição, “aumentando a confiança na relevância dessas descobertas para pessoas com síndrome de Loeys-Dietz”, diz Hal Dietz III, MD, professor de Medicina e Genética Victor A. McKusick no Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins.

A identificação de fatores de risco para aneurismas da aorta em pacientes Loeys-Dietz tem sido um foco central da pesquisa, diz Elena MacFarlane, Ph.D., professora assistente de medicina genética na Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins.

“Em muitos pacientes, a raiz da aorta é o canário da mina de carvão, a primeira área da aorta que se dilata, indicando que o vaso está perdendo sua integridade”, diz MacFarlane. “Compreender o que a torna vulnerável pode ajudar-nos a compreender melhor como a síndrome de Loeys-Dietz progride e, dessa forma, como pode ser retardada ou prevenida com tratamentos”.

A síndrome de Loeys-Dietz foi identificada em 2005 pelo então pesquisador da Johns Hopkins Bart Loeys, MD, Ph.D., e Hal Dietz, que dirige a pesquisa da Johns Hopkins sobre a síndrome de Marfan, um distúrbio genético semelhante à síndrome de Loeys-Dietz. As características da síndrome de Marfan foram sistematicamente descritas pelo falecido Victor McKusick, MD, reconhecido como o pai da genética humana como disciplina médica.

Estima-se que a síndrome de Loeys-Dietz afete uma em cada 50.000 pessoas, de acordo com um relatório de Loeys e Dietz. Uma das classes de medicamentos disponíveis para tratar pessoas com síndrome de Loeys-Dietz são os bloqueadores dos receptores da angiotensina II (BRA), que são mais geralmente usados ​​para tratar a hipertensão. Os medicamentos suprimem a progressão dos aneurismas em modelos de ratos e em pessoas com síndrome de Marfan, reduzindo potencialmente o risco de rupturas vasculares, morte precoce ou necessidade de cirurgia.

“As novas descobertas podem nos ajudar a entender melhor por que a raiz da aorta tende a se dilatar em pacientes com síndrome de Loeys-Dietz”, diz Dietz. “Nossa pesquisa poderia eventualmente ajudar a refinar estratégias de tratamento para esta condição e, potencialmente, para outras doenças vasculares do tecido conjuntivo”.

Para iniciar o estudo atual, Emily Bramel, Ph.D., agora pós-doutoranda no Broad Institute em Boston, analisou ratos que foram geneticamente modificados para mostrar as características da síndrome de Loeys-Dietz, incluindo o aneurisma da raiz da aorta.

Bramel, que trabalhou no laboratório de MacFarlane quando era estudante de pós-graduação na Johns Hopkins, comparou suas descobertas em modelos de camundongos com dados obtidos a partir da análise de células da aorta coletadas com permissão de pessoas com síndrome de Loeys-Dietz. Os dados foram compartilhados pelos cirurgiões cardíacos da Universidade de Stanford, Albert Pedroza, MD, Ph.D., e Michael Fischbein, MD, Ph.D.

Esta comparação entre células aórticas de pessoas e camundongos foi facilitada por uma ferramenta criada pela cientista computacional da Johns Hopkins, Genevieve Stein-O’Brien, Ph.D., MHS, que comparou padrões de expressão gênica entre tecidos e espécies.

“Descobrimos que células que expressam altos níveis de Gata4 estavam presentes em maior número na raiz aórtica de ratos e humanos com síndrome de Loeys-Dietz, levantando a questão de saber se isso contribui para a vulnerabilidade à formação de aneurismas”, diz MacFarlane.

As células musculares lisas com a mutação Tgfbr1 parecem ser incapazes de degradar adequadamente o excesso de proteína Gata4, resultando na sua acumulação, diz MacFarlane. Embora o Gata4 seja necessário para muitos processos, os cientistas dizem que o excesso de Gata4 pode ser prejudicial porque resulta em níveis excessivos do receptor da angiotensina II – a molécula alvo dos BRA.

Como o Gata4 é crucial para o desenvolvimento de sistemas em todo o corpo, MacFarlane diz que é improvável que os medicamentos possam interferir diretamente na proteína com segurança. No entanto, em estudos futuros, os cientistas esperam saber por que a mutação que causa a síndrome de Loeys-Dietz leva ao acúmulo de Gata4.

“O processo que desencadeia um excesso de Gata4 poderia potencialmente ser alvo de uma droga”, diz MacFarlane. “Só precisamos entender como isso funciona.”