O metabólito da dieta ceto pode estimular as células T CAR para matar o câncer

Um simples suplemento dietético pode fornecer uma nova abordagem para aumentar a função das células T CAR, de acordo com um estudo realizado por pesquisadores da Escola de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia e do Abramson Cancer Center da Penn Medicine. Embora a abordagem precise ser avaliada em ensaios clínicos, a pesquisa inicial, compartilhada em uma coletiva de imprensa na 66ª Reunião e Exposição Anual da Sociedade Americana de Hematologia (ASH), sugere uma estratégia potencialmente econômica para melhorar a função das células T CAR e habilidades de combate ao câncer.

A terapia com células CAR T é uma abordagem de tratamento personalizada, pioneira na Penn Medicine, que reprograma as próprias células imunológicas dos pacientes para matar o câncer.

“Milhares de pacientes com câncer no sangue foram tratados com sucesso com terapia com células T CAR, mas ainda não funciona para todos”, disse o coautor principal Shan Liu, Ph.D., pós-doutorado que apresentou o estudo na ASH. .

“Adotamos uma abordagem inovadora para melhorar a terapia com células T CAR, visando as células T por meio da dieta, em vez de mais engenharia genética”.

Liu co-liderou o estudo com Puneeth Guruprasad, Ph.D., que obteve seu Ph.D. na Penn e agora é estudante de medicina na Perelman School of Medicine. Os autores principais trabalharam sob a orientação dos co-autores seniores Marco Ruella, MD, professor assistente de Hematologia-Oncologia, pesquisador do Centro de Imunoterapia Celular e diretor científico do Programa de Linfoma da Penn Medicine; e Maayan Levy, Ph.D., professor assistente de Microbiologia.

As células CAR T preferem BHB como fonte de combustível

Primeiro, a equipe de pesquisa testou o efeito de várias dietas diferentes, incluindo cetogênica, rica em fibras, rica em gordura, rica em proteínas, colesterol alto e uma dieta controle, nas capacidades de combate a tumores das células CAR T usando um modelo de camundongo de difusa. -linfoma de grandes células B. Eles encontraram melhor controle do tumor e sobrevivência nos ratos que receberam uma dieta cetogênica em comparação com todas as outras dietas.

Em estudos subsequentes, descobriram que níveis mais elevados de beta-hidroxibutirato (BHB), um metabolito produzido pelo fígado em resposta a uma dieta cetogénica, foram um mediador chave deste efeito.

A pesquisa baseia-se em trabalhos anteriores da equipe de Levy, que descobriu que o BHB suprimiu fortemente o crescimento de tumores colorretais em experimentos de laboratório.

“Nossa teoria é que as células T CAR preferem o BHB como fonte de combustível, em vez dos açúcares padrão em nosso corpo, como a glicose”, disse Guruprasad. “Portanto, aumentar os níveis de BHB no corpo dá às células CAR T mais poder para eliminar as células cancerígenas”.

Estudos translacionais em amostras de pacientes e voluntários saudáveis

Em seguida, a equipa de investigação testou um suplemento de BHB combinado com terapia com células T CAR em modelos laboratoriais de cancro humano (numa dieta padrão); os resultados mostraram a obliteração completa do câncer na grande maioria dos camundongos e resultaram em maior expansão e ativação das células T CAR.

Para ver se a BHB, que ocorre naturalmente em vários níveis no nosso corpo, tinha um efeito semelhante nos seres humanos, a equipa avaliou amostras de sangue de pacientes que tinham recebido recentemente terapia com células T CAR e descobriu que níveis mais elevados de BHB estavam associados a melhores níveis de células T CAR. expansão em pacientes.

Eles também analisaram células T de voluntários saudáveis ​​que tomaram um suplemento de BHB e encontraram mudanças semelhantes na forma como as células T normais geraram energia após a exposição ao BHB.

Estudos anteriores sobre vários tipos de cancro analisaram o impacto de intervenções dietéticas, como uma dieta rica em fibras, na resposta à imunoterapia contra o cancro. No entanto, o mecanismo por trás do efeito BHB neste estudo parece resultar de alterações metabólicas no sangue, e não através do microbioma intestinal, como no caso de uma dieta rica em fibras.

Próximas etapas e impacto potencial

A teoria de que a suplementação de BHB poderia melhorar a resposta à terapia com células T CAR está sendo testada em um ensaio clínico de Fase I no Abramson Cancer Center da Penn Medicine.

“Estamos falando de uma intervenção relativamente barata e com baixo potencial de toxicidade”, disse Levy. “Se os dados dos ensaios clínicos se concretizarem, estou entusiasmado em pensar em como uma abordagem bastante simples como esta poderia ser combinada com intervenções dietéticas ou outras abordagens mais tradicionais, para aumentar o efeito anticancerígeno”.

O ensaio clínico, liderado pela pesquisadora principal Elise Chong, MD, professora assistente de Hematologia-Oncologia, começará em breve a inscrever pacientes com linfoma de grandes células B recidivante ou refratário que estão recebendo terapia com células T CAR anti-CD19 disponível comercialmente como parte do seu tratamento.

“Como médico e cientista, compartilho o entusiasmo dos meus pacientes por possíveis novas estratégias para melhor tratar o câncer, e estou emocionado em ver esta pesquisa passar da bancada do laboratório para estudos translacionais e agora para um ensaio clínico”, disse Ruella. .

“No entanto, queremos enfatizar que, neste momento, a investigação ainda é preliminar e não estamos a fazer quaisquer recomendações dietéticas ou de suplementos aos pacientes com base neste estudo até que tenhamos provas clínicas definitivas”.