HIF1α identificado como crucial para a ativação de células T em tumores pobres em oxigênio

Os bloqueios de pontos de controle imunológico, ou ICBs, revolucionaram o tratamento para vários tipos de câncer avançados. No entanto, a sua eficácia estagnou devido à resistência terapêutica que torna os linfócitos infiltrantes de tumores, ou TILs, ineficazes. Assim, encontrar formas de desarmar essa resistência e rejuvenescer os TILs anticancerígenos – para que possam matar as células tumorais – é um objetivo importante para os médicos oncológicos. No entanto, qualquer intervenção potencial tem de ocorrer sob condições incomuns – o microambiente do cancro quase desprovido de oxigénio devido ao rápido crescimento de um tumor e à fraca distribuição de oxigénio pela vasculatura tumoral anormal.

Em um estudo publicado em Comunicações da NaturezaLewis Zhichang Shi, MD, Ph.D., e colegas da Universidade do Alabama em Birmingham mostram, pela primeira vez, como o HIF1α nas células T é a chave para a indução de interferon gama, ou IFN-γ, naquele ambiente hipóxico. A citocina IFN-γ é conhecida por ser essencial para induzir a capacidade de matar tumores das células T. Além disso, sabe-se que um metabolismo alternativo chamado glicólise, que é capaz de produzir energia em células humanas quando não há oxigênio presente, é igualmente necessário para a indução de IFN-γ em células T.

“Curiosamente, sob níveis normais de oxigênio no corpo, chamados de normóxia, a indução de IFN-g e a glicólise nas células T não são mediadas pelo HIF1α, um regulador primário da glicólise, mas pelo seu amplamente considerado alvo a jusante LDHa, conforme relatado em um estudo inicial por outro grupo”, disse Shi, professor do Departamento de Oncologia de Radiação da UAB. “No entanto, não se sabe, sob hipóxia, se e como o HIF1α regula a indução de IFN-γ e a glicólise nas células T”.

Os pesquisadores da UAB descobriram que a glicólise do HIF1α é indispensável para a indução de IFN-γ em células T hipóxicas. O HIF1α é uma subunidade do HIF, ou fator induzível por hipóxia, que é conhecido por desempenhar um papel crucial na orquestração das respostas celulares à hipóxia.

Shi e colegas mostraram esse papel fundamental do HIF1α na hipóxia, combinando modelos genéticos de camundongos, análise de fluxo metabólico usando ¹³Ensaios de rastreamento de glicose marcados com C e um analisador Seahorse, bem como abordagens farmacológicas.

Nas células T humanas e de camundongos que foram ativadas sob hipóxia, eles descobriram que a exclusão do HIF1α das células T impediu a mudança da reprogramação metabólica do metabolismo catabólico para o metabolismo anabólico, do qual a glicólise anaeróbica é um componente principal; a deleção também suprimiu a indução de IFN-γ. Além disso, a inibição farmacológica da glicólise das células T sob hipóxia evitou a indução de IFN-γ. Por outro lado, a estabilização do HIF1α eliminando um regulador negativo do HIF1α aumentou o IFN-γ sob condições hipóxicas.

No que diz respeito à defesa contra o cancro, os investigadores descobriram que as células T hipóxicas eliminadas para o HIF1α eram menos capazes de matar células tumorais in vitro. In vivo, camundongos portadores de tumor que tiveram o HIF1α deletado nas células T não responderam à terapia com ICB.

Os pesquisadores mostraram então uma maneira de superar essa resistência à terapia com ICB. A elucidação da função mecanística da deleção de HIF1α mostrou que a perda de HIF1α diminuiu muito a atividade glicolítica em células T hipóxicas, resultando em acetil-CoA intracelular esgotada e morte celular induzida por ativação atenuada, ou AICD. Restauração de acetil-CoA intracelular suplementando meio de crescimento com AICD reconectado com acetato e resgatando a produção de IFN-γ para células T hipóxicas com deleção de Hif1α.

Shi e colegas demonstraram então, em camundongos vivos, que a suplementação de acetato era uma estratégia eficaz para contornar a resistência ao ICB em camundongos portadores de tumor com deleção específica de HIF1α em células T. Quando camundongos portadores de tumor com deleção Hif1α receberam suplementação de acetato seguida de terapia combinada com ICB, os camundongos tiveram melhora significativa na terapia com ICB, como visto pela potente supressão do crescimento tumoral e redução significativa do peso tumoral.

“TILs e células tumorais utilizam as mesmas vias metabólicas para seu crescimento e função, e co-vivem em microambientes tumorais metabolicamente severos, caracterizados por hipóxia e má nutrição, colocando-os em um feroz cabo de guerra metabólico”, disse Shi. “Como inclinar esta batalha metabólica para favorecer os TILs seria fundamental, e mostramos que a suplementação de acetato restaurou a produção de IFN-γ em TILs com deleção de Hif1α e superou a resistência ao ICB derivada da perda de HIF1α nas células T.”

“Nosso estudo, juntamente com um relatório inicial de outros autores, mostra convincentemente que a função prejudicada do HIF1α nas células T é um importante mecanismo intrínseco das células T de resistência terapêutica aos ICBs, como anti-CTLA-4 e anti-PD-1/L1 “, disse Shi.