DNA secretado por vesículas extracelulares de células tumorais estimula resposta imune antimetastática

O DNA especialmente embalado secretado pelas células tumorais pode desencadear uma resposta imunológica que inibe a disseminação metastática do tumor para o fígado, de acordo com um estudo liderado por pesquisadores da Weill Cornell Medicine, do Memorial Sloan Kettering Cancer Center e da Universidade Yonsei da Coreia. A descoberta melhora a compreensão científica da progressão do cancro e da imunidade anticancerígena, e poderá produzir novas ferramentas clínicas para avaliar e reduzir o risco de metástases.

No estudo, relatado em 3 de dezembro em Natureza Cânceros pesquisadores examinaram a secreção de pequenos trechos de DNA pelas células cancerosas embalados em pequenas cápsulas chamadas vesículas extracelulares (EVs). Todas as células utilizam EVs para secretar proteínas, DNA e outras moléculas, e as células tumorais são secretoras de EV particularmente ativas.

As funções biológicas destas moléculas empacotadas em EV ainda estão sendo exploradas, mas neste caso, os pesquisadores descobriram que em vários tipos de câncer, o EV-DNA secretado pelas células tumorais funciona como um sinal de “perigo” que ativa uma resposta antitumoral em o fígado, reduzindo o risco de metástase hepática.

“Inicialmente, levantamos a hipótese de que mais EV-DNA tumoral significaria um pior prognóstico, mas ficamos surpresos ao descobrir o oposto”, disse o co-autor sênior do estudo, Dr. David Lyden, professor de Cardiologia Pediátrica da Stavros S. Niarchos e professor de Pediatria e de Biologia Celular e do Desenvolvimento na Weill Cornell Medicine.

Os outros co-autores seniores do estudo são o Dr. Han Sang Kim, professor associado da Faculdade de Medicina da Universidade Yonsei e professor associado visitante de Pesquisa em Biologia Molecular em Pediatria na Weill Cornell Medicine; e Drs. Yael David e Jacqueline Bromberg do Memorial Sloan Kettering Cancer Center. O primeiro autor do estudo é o Dr. Inbal Wortzel, pesquisador associado do laboratório Lyden.

Lyden e colegas descobriram em pesquisas anteriores que as células tumorais secretam fragmentos de EV-DNA de seus genomas, incluindo pedaços com mutações associadas ao câncer. No novo estudo, eles analisaram de forma mais abrangente o EV-DNA do tumor e, nos primeiros experimentos, encontraram algo inesperado.

“Tínhamos assumido que este ADN está na forma de cadeias ‘nuas’ dentro dos EVs, mas ficámos surpresos ao descobrir que está principalmente na superfície do EV, enrolado em proteínas de suporte chamadas histonas, tal como estaria num cromossoma. ” disse o Dr. Wortzel.

Com a ajuda do laboratório do Dr. David, os pesquisadores determinaram que essas proteínas histonas têm um conjunto único de modificações, sugerindo que o EV-DNA tem uma função de sinalização específica.

A equipe também identificou vários genes que ajudam a regular o empacotamento do EV-DNA e descobriu que quando um deles, o APAF1, estava ausente, a quantidade de EV-DNA secretado pelas células tumorais era drasticamente reduzida.

Outro trabalho recente do Dr. Lyden e colegas mostraram que as células cancerígenas podem secretar proteínas e ácidos graxos embalados em EV que tornam o fígado mais hospitaleiro para o desenvolvimento de tumores metastáticos. A equipe, portanto, suspeitou que o EV-DNA secretado pelo tumor também promoveria metástases.

No entanto, em modelos animais de cancro pancreático e colorrectal, o aumento dos níveis de EV-DNA tumoral reduziu o risco de metástase – enquanto a redução dos níveis de EV-DNA tumoral através da eliminação genética de APAF1 aumentou enormemente esse risco.

“Também descobrimos que em pacientes com câncer colorretal, aqueles com baixos níveis de EV-DNA em seus tumores no momento do diagnóstico eram mais propensos a desenvolver metástases hepáticas mais tarde, em comparação com aqueles com altos níveis de EV-DNA”, disse o Dr. disse.

Os investigadores descobriram que o EV-DNA do tumor é absorvido por células imunitárias residentes no fígado chamadas células de Kupffer, que são estimuladas por marcas de danos no EV-DNA a organizar aglomerados de células imunitárias que resistem às metástases hepáticas.

“Este é um mecanismo supressor de tumor que não havia sido descrito antes, e acreditamos que os cânceres que podem desligá-lo, ao secretarem menos EV-DNA, têm maior chance de se espalhar”, disse o Dr. Wortzel.

Os pesquisadores esperam agora desenvolver um teste prognóstico baseado em EV-DNA para risco de metástase, bem como uma terapia semelhante a uma vacina para melhorar a sinalização de EV-DNA tumoral e suprimir metástases em pacientes com câncer em estágio inicial.