Desvendando o enigma viral de por que os humanos são suscetíveis ao vírus da hepatite B, mas os macacos não

A infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) é uma das principais causas de doenças hepáticas crônicas que se espalham entre os indivíduos através do sangue ou fluidos corporais. De acordo com a Organização Mundial da Saúde, globalmente, 1,2 milhões de novas infecções por HBV são relatadas todos os anos.

Causadas pelo HBV, estas infecções estão limitadas a algumas espécies, incluindo humanos e chimpanzés. Apesar da sua estreita relação evolutiva com estes animais, os macacos do velho mundo não são susceptíveis a infecções pelo HBV.

Num estudo publicado em Comunicações da Natureza em 25 de outubro de 2024, cientistas incluindo Dr. Kaho Shionoya da Universidade de Ciências de Tóquio, Dr. Norimichi Nomura, da Universidade de Kyoto, colaborou sob a liderança do professor visitante Koichi Watashi, da Universidade de Ciências de Tóquio, para descobrir por que os macacos são naturalmente resistentes a Infecção pelo VHB.

Usando microscopia crioeletrônica, os cientistas resolveram a estrutura de um receptor de membrana encontrado nas células do fígado chamado polipeptídeo co-transportador de taurocolato de sódio (NTCP) em macacos. O HBV liga-se ao NTCP humano utilizando a sua região preS1 na proteína de superfície.

O professor Watashi explica: “Identificamos um modo de ligação para NTCP-preS1 onde dois locais funcionais estão envolvidos no NTCP humano (hNTCP). Em contraste, o NTCP de macaco (mNTCP) perde ambas as funções de ligação devido ao impedimento estérico e à instabilidade na ligação preS1 estado.”

Para compreender esta “barreira interespécies” contra a transmissão viral, o Prof. Watashi e a sua equipa compararam as estruturas do hNTCP e do mNTCP, identificando diferenças nos resíduos de aminoácidos críticos para a ligação do HBV e entrada nas células do fígado.

hNTCP e mNTCP compartilham 96% de homologia de aminoácidos, com 14 aminoácidos distintos entre os dois receptores. Uma distinção importante entre essas diferenças é a volumosa cadeia lateral da arginina na posição 158 no mNTCP, que impede a inserção profunda do preS1 na bolsa de ácido biliar do NTCP. Para uma entrada viral bem-sucedida nas células do fígado, é necessário um aminoácido menor como a glicina, encontrado no hNTCP.

Curiosamente, a substituição da glicina pela arginina no mNTCP ocorreu numa posição distante do local de ligação do ácido biliar. O professor Watashi acrescenta: “Esses animais provavelmente evoluíram para adquirir mecanismos de escape de infecções por HBV sem alterar sua capacidade de transporte de ácidos biliares. Consistentemente, a análise filogenética mostrou forte seleção positiva na posição 158 do NTCP, provavelmente devido à pressão do HBV. Essa evolução molecular foi impulsionada escapar da infecção pelo vírus foi relatado para outros receptores de vírus.”

Outras experiências de laboratório e simulações revelaram que um aminoácido na posição 86 também é crítico para estabilizar o estado ligado do NTCP ao domínio preS1 do HBV. As espécies não suscetíveis carecem de lisina nesta posição, que possui uma grande cadeia lateral; em vez disso, os macacos têm asparagina, que contribui para a resistência ao HBV.

Os investigadores também notaram que os ácidos biliares e o preS1 do HBV competiram para se ligar ao NTCP, onde a estrutura da cadeia caudal longa do ácido biliar inibiu a ligação do preS1.

Comentando essas descobertas, o Prof. Watashi afirmou: “Os ácidos biliares com longas cadeias conjugadas exibiram potência anti-HBV. O desenvolvimento de compostos anti-HBV à base de ácidos biliares está em andamento e nossos resultados serão úteis para o projeto de tal entrada anti-HBV inibidores.”

Num mundo onde a maioria das infecções pelo VHB está concentrada em países de baixo e médio rendimento, os elevados custos do tratamento representam não só uma crise nos cuidados de saúde, mas também um fardo económico que se espalha pelas sociedades.

Este estudo esclarece como a evolução natural equipou certas espécies com defesas contra esta doença debilitante, marcando um avanço fundamental na nossa compreensão das interações virais.

Ao desvendar a estrutura do mNTCP e identificar os aminoácidos que facilitam a entrada viral nas células do fígado, os pesquisadores abriram as portas para novos caminhos terapêuticos.

Além disso, as implicações vão além do VHB, oferecendo informações críticas sobre outros vírus, incluindo o SARS-CoV-2, e o seu potencial para atravessar barreiras entre espécies. Esta investigação não só melhora a nossa compreensão da dinâmica viral, mas também serve como uma ferramenta crucial na busca contínua para prever e prevenir futuras pandemias.

O futuro da saúde global depende destas revelações, prometendo um caminho para um acesso mais equitativo aos tratamentos e uma defesa mais forte contra ameaças virais emergentes.