Células T projetadas podem ajudar os pacientes a superar a resistência à terapia com células T CAR

Médicos-pesquisadores da City of Hope desenvolveram uma maneira de adicionar recursos às células T para ajudá-las a superar os mecanismos de resistência à terapia com células T do receptor de antígeno quimérico (CAR). Seu novo sistema é descrito em um artigo publicado em Engenharia Biomédica da Natureza.

A terapia com células CAR T revolucionou o tratamento do câncer, oferecendo uma opção poderosa para alguns tipos de câncer no sangue. No entanto, nenhum tratamento é perfeito e alguns pacientes desenvolvem resistência às terapias com células T CAR.

“Historicamente, na área, as pessoas têm tentado superar estratégias individuais que os tumores usam para escapar das imunoterapias. A engenharia de células T para resistir a múltiplas estratégias tem sido um desafio devido à capacidade limitada de empacotamento de DNA dos atuais sistemas de vetores”, disse Scott E. James, MD, Ph.D., professor clínico assistente no Departamento de Hematologia e Transplante de Células Hematopoiéticas da City of Hope e autor principal do artigo. “Desenvolvemos um novo método para facilitar a codificação de inúmeras características nas células T com o objetivo de superar múltiplos mecanismos de escape do tumor ao mesmo tempo”.

A terapia com células T CAR atualmente aprovada retira células do sistema imunológico da corrente sanguínea de um paciente e as reprograma para produzir um CAR que reconhece e se liga a uma proteína específica, ou antígeno, encontrada nas células cancerígenas. Em seguida, as células T modificadas são reintroduzidas no sistema do paciente, onde destroem as células tumorais alvo às quais agora se ligam. No entanto, podem surgir problemas, incluindo a baixa expressão do antígeno alvo, o que torna difícil para as células T “vê-lo”.

“O tumor torna-se essencialmente invisível para as células T”, explicou o Dr. James. “Uma solução tem sido buscar vários antígenos ou moléculas diferentes ao mesmo tempo. Geralmente, a maioria das abordagens envolve atingir dois antígenos, mas conseguimos atingir até quatro usando nossa nova estratégia neste projeto.”

Mas não é fácil simplesmente adicionar vários CARs a uma célula T.

O Dr. James compara o problema à falta de capacidade de armazenamento do seu computador. Ao usar uma unidade zip ou flash – ou, neste caso, um sistema ou vetor adicional de entrega de genes – você duplica sua capacidade de armazenamento.

“Existem limitações na quantidade de informação genética que podemos inserir em uma célula, com base no uso de uma abordagem de vetor único”, disse ele. “Usando dois vetores e purificando seletivamente as células que receberam ambos os vetores, podemos dobrar a quantidade de espaço disponível para codificar novos programas celulares.”

Trabalhando com colaboradores do Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Weill Cornell Medical College, da Universidade da Pensilvânia e dos Institutos Nacionais de Saúde, Dr. James e Marcel van den Brink, MD, Ph.D., presidente da City of Hope Los Angeles e O National Medical Center, e médico-chefe executivo, projetou um sistema que utiliza uma abordagem de vetor duplo para duplicar a capacidade de informação genética, permitindo o direcionamento simultâneo de múltiplos antígenos.

Também permite o uso de receptores switch, que transformam sinais negativos de uma célula cancerosa em sinais positivos, para reduzir a exaustão das células T, outro mecanismo de escape do tumor. A abordagem foi testada com até quatro antígenos e três receptores de troca, mostrando melhor atividade antitumoral e células T que proliferaram mais e viveram mais. Chamado de “zip-sorting” pelos pesquisadores, o sistema fornece uma metodologia poderosa para construir e comparar novas terapias celulares.

“Construímos esta plataforma para que os pesquisadores possam agora entregar o dobro da quantidade de informação genética em uma célula T”, disse o Dr. James. “Para demonstrar a utilidade deste sistema, projetamos células T com múltiplos receptores para permitir que respondam a múltiplas moléculas-alvo e resistam à supressão imunológica pelas células tumorais”.

Embora o trabalho até agora tenha sido conduzido em modelos de camundongos, a esperança é otimizar a classificação zip para investigar o método em células humanas. Por exemplo, a equipe de pesquisadores está trabalhando em um projeto para testar um grande número de receptores switch para ver quais combinações funcionam melhor.

“Nossos experimentos de prova de princípio demonstram que as células T podem ser projetadas para superar múltiplos mecanismos de resistência tumoral simultaneamente e isso é uma grande promessa para a tradução clínica”, disse o Dr. van den Brink, autor sênior do estudo.

Além de usar classificação zip para adicionar CARs e trocar receptores, a técnica pode ter outras aplicações, como potencialmente adicionar fatores de transcrição, que podem fazer com que as células T proliferem melhor, ou interruptores de segurança que podem esgotar as células T se elas se tornarem muito ativas, disse o Dr. .James disse.

“Foi surpreendente que pudéssemos colocar tantas características em uma célula T e ainda mantê-la ativa em um microambiente tumoral que normalmente seria supressivo”, disse o Dr. James.

“Agora podemos projetar células que são capazes de evitar múltiplas estratégias de evasão imunológica, e isso já havia sido um desafio significativo para projetar resistência a todas essas estratégias ao mesmo tempo, juntas, na mesma célula. Estou ansioso para ver o que mais poderíamos ser capaz de aumentar ainda mais a eficácia a longo prazo das terapias com células T CAR.”