Abordando uma doença genética rara caracterizada pelo envelhecimento rápido em crianças

Pesquisadores do Nano Life Science Institute (WPI-NanoLSI), da Universidade de Kanazawa, descobriram como uma proteína chamada lamina A ajuda a reparar a barreira protetora em torno do DNA de uma célula. As descobertas revelam o papel único da lamina A e o seu potencial no tratamento da Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria, uma doença rara que causa envelhecimento prematuro.

As descobertas são publicadas na revista Nexus do PNAS.

O envelope nuclear (NE) é uma barreira vital que protege o material genético da célula. É sustentado pela lâmina nuclear (NL), uma rede proteica fibrosa composta por lâminas, incluindo a lâmina A (LA) e a lâmina C (LC). Estresse mecânico ou anomalias genéticas podem causar rupturas no NE, expondo o material genético a danos. Enquanto a lâmina C se acumula rapidamente nos locais de ruptura NE para facilitar o reparo, a lâmina A exibe uma localização mais lenta e mais fraca.

Esta resposta mais lenta representa desafios significativos, especialmente em doenças como a Síndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS). No HGPS, uma mutação no gene LMNA produz progerina, uma variante defeituosa da lâmina A que permanece permanentemente associada ao NE e perturba os mecanismos de reparação (fig. 1). Como a mobilidade prejudicada da progerina reduz o conjunto de reservas disponíveis para reparação, os danos celulares podem ser ainda mais agravados, contribuindo para sintomas de envelhecimento acelerado nos pacientes.

Uma equipe internacional de pesquisadores liderada por Takeshi Shimi do NanoLSI, Universidade de Kanazawa, teve como objetivo resolver uma questão crítica: por que a lâmina A se localiza mais lentamente nos locais de ruptura NE em comparação com a lâmina C, e como essa diferença afeta a estabilidade nuclear tanto em condições normais e estados doentes? Especificamente, procuraram compreender como a região caudal única da lamina A e as modificações pós-traducionais, como a farnesilação, influenciam a sua localização e funcionalidade.

Principais descobertas

1. Região da cauda de Lamin A

   Os pesquisadores identificaram sequências específicas na região da cauda da lamina A, denominadas “Sequências características da lamina A” (LACS1 e LACS2) que inibem sua rápida localização em locais de ruptura (fig. 2).

2. Impacto da Progerin no HGPS

   A estrutura defeituosa da progerina leva à sua retenção permanente no NE, reduzindo o pool nucleoplasmático da lâmina A necessário para o reparo eficiente do NE. Esta resposta retardada contribui para a instabilidade nuclear e o envelhecimento celular.

3. Potencial Terapêutico

   Um inibidor da farnesiltransferase (FTI), lonafarnib (Zokinvy) melhora a mobilidade da progerina e da lamina A e aumenta a sua disponibilidade nucleoplasmática, melhorando significativamente a reparação de NE em modelos saudáveis ​​e HGPS (fig.3). Este medicamento está aprovado nos Estados Unidos, Europa e Japão para o tratamento de pacientes com HGPS.

“Este estudo preenche uma lacuna crítica na nossa compreensão do papel da Lamin A na reparação nuclear. Fornece insights acionáveis ​​para o desenvolvimento de terapias direcionadas a condições onde a instabilidade nuclear é uma marca registrada, como o HGPS”, afirmam os autores.