A abordagem da optogenética revela como o transtorno por uso de álcool prejudica a flexibilidade cognitiva

O transtorno por uso de álcool (AUD) afeta cerca de 400 milhões de pessoas em todo o mundo e é uma das principais causas de doenças graves, como câncer, doenças cardiovasculares, doenças hepáticas e derrame. Para além destes impactos físicos, o AUD perturba profundamente funções cerebrais críticas para a aprendizagem, memória e adaptabilidade – elementos-chave da flexibilidade cognitiva.

Agora, pesquisadores da Faculdade de Medicina da Universidade Texas A&M lançaram uma nova luz sobre como o uso crônico de álcool altera as vias de sinalização cerebral, concentrando-se especificamente em como isso prejudica a flexibilidade cognitiva. Suas descobertas, publicadas recentemente em Avanços da Ciência, demonstram o papel significativo dos interneurônios colinérgicos (CINs) neste processo.

Zhenbo Huang, Ph.D., pesquisador associado do laboratório de Jun Wang, MD, Ph.D., e colegas demonstraram que o álcool perturba a capacidade de adaptação do cérebro, alterando os padrões de disparo de pausa e explosão dos CINs – especializados neurônios que liberam acetilcolina, um neurotransmissor chave. Os CINs são guardiões críticos no estriado do cérebro, influenciando a aprendizagem e a motivação orientadas para a recompensa, modulando a sinalização da dopamina.

“Os neurônios dopaminérgicos conduzem o sistema de recompensa do cérebro, enquanto os CINs atuam como guardiões, filtrando os estímulos que ativam esses neurônios”, disse Wang, professor associado do Texas A&M College of Medicine.

Usando ferramentas avançadas como a optogenética, que utiliza luz para controlar as células, os investigadores descobriram que estimular CINs em modelos animais de exposição crónica ao álcool produziu um padrão de disparo alterado em comparação com modelos sem exposição crónica ao álcool.

Normalmente, os CINs disparam num padrão de “pausa intermitente”: uma rápida explosão de atividade seguida de uma pausa, que é essencial para aprender novos comportamentos e adaptar-se às mudanças. No entanto, em modelos expostos ao álcool, este padrão de disparo foi significativamente perturbado, com pausas mais curtas e mais fracas, prejudicando o processo crítico de aprendizagem, como a inclinação reversa.

“A aprendizagem reversa é a base da flexibilidade cognitiva”, explicou Wang. “Isso permite que os indivíduos desaprendem comportamentos quando as regras ou circunstâncias mudam – um processo fortemente dependente da sinalização da acetilcolina.”

Ao combinar a optogenética – que usa luz para controlar a atividade da NIC – e a fotometria de fibra – que envolve biossensores geneticamente modificados para detectar a liberação em tempo real de acetilcolina enquanto os indivíduos realizam tarefas – a equipe descobriu funções distintas para diferentes fases de disparo da NIC.

A fase de “explosão”, que aumenta a liberação de acetilcolina dos NICs, auxilia no aprendizado da extinção – onde velhos comportamentos são desaprendidos. A fase de “pausa”, por outro lado, que provoca uma queda na liberação de acetilcolina dos NICs, é crucial para a aprendizagem reversa, onde novos comportamentos substituem os obsoletos.

Esta investigação inovadora revela como o álcool prejudica estes mecanismos, oferecendo novos conhecimentos sobre os efeitos mais amplos do AUD. É importante ressaltar que as descobertas sugerem potenciais alvos terapêuticos para tratar deficiências cognitivas associadas ao AUD.

“A dinâmica de explosão e pausa dos CINs é crítica para a adaptabilidade comportamental”, disse Wang. “Este estudo destaca os seus papéis únicos e estabelece as bases para explorar como mecanismos semelhantes podem influenciar condições além do vício, incluindo envelhecimento e doenças neurodegenerativas”.

A equipe de Wang continua a explorar como a dinâmica da NIC impacta a saúde do cérebro, com o objetivo de traduzir suas descobertas em tratamentos inovadores para uma variedade de distúrbios cerebrais.