Tratamento de glioblastoma mostra-se promissor em estudo com ratos

Pesquisadores liderados pelo Memorial Sloan Kettering Cancer Center identificaram uma pequena molécula chamada gliodina que mata células de glioblastoma sem danificar células saudáveis, oferecendo potencialmente um novo caminho terapêutico para esse tumor cerebral agressivo.

O glioblastoma continua a ser um dos tumores cerebrais primários mais letais, e as terapias atuais não conseguem melhorar significativamente as taxas de sobrevivência dos pacientes. O glioblastoma é difícil de tratar por vários motivos. O tumor consiste em muitos tipos diferentes de células, tornando difícil que os tratamentos atinjam todos eles de forma eficaz.

Existem poucas alterações genéticas no câncer que os medicamentos podem atingir, e o tumor cria um ambiente que enfraquece a resposta imunológica do corpo contra ele. Até mesmo levar medicamentos perto de alvos no cérebro é um desafio porque a barreira hematoencefálica protetora bloqueia a entrada para a maioria dos tratamentos medicamentosos potenciais.

Em um estudo, “A gliocidina é um pró-fármaco mimético da nicotinamida que tem como alvo o glioblastoma”, publicado em Naturezaa equipe conduziu uma triagem de compostos de alto rendimento de mais de 200.000 compostos químicos para identificar o potencial de tratamento em células de glioblastoma modelo de camundongo. A gliocidina surgiu como um composto seletivamente tóxico para as células do glioblastoma, poupando as células saudáveis.

Para investigar o mecanismo de ação da gliodina, os pesquisadores realizaram uma triagem de nocaute CRISPR-Cas9 em todo o genoma para identificar genes que influenciam a eficácia da gliodina contra células de glioblastoma.

Eles descobriram que a gliocidina aproveita uma fraqueza específica na maquinaria molecular do glioblastoma, bloqueando indiretamente uma enzima conhecida como inosina monofosfato desidrogenase 2 (IMPDH2). Esta inibição reduz os níveis intracelulares de nucleótidos de guanina, causando desequilíbrio de nucleótidos, stress de replicação do ADN e, em última análise, resultando na morte das células tumorais.

A gliocidina começa como uma substância pró-droga inativa que o corpo transforma em sua forma ativa, o dinucleotídeo gliocidina-adenina (GAD), usando a enzima nucleotídeo de nicotinamida adenililtransferase 1 (NMNAT1). Uma vez ativado, o GAD liga-se ao IMPDH2, alterando a sua forma e bloqueando a sua atividade de interação regular.

Experimentos in vivo em camundongos mostraram que a gliocidina pode penetrar a barreira hematoencefálica, retardar efetivamente o crescimento do tumor e prolongar a sobrevivência dos camundongos. Quando combinado com o medicamento quimioterápico temozolomida (que induz a expressão de NMNAT1), o tratamento melhorou significativamente as taxas de sobrevivência.

Os ratos tratados não perderam peso, os exames de sangue e dos principais órgãos não encontraram problemas significativos e o sistema imunológico dos ratos permaneceu saudável.

O tratamento seguro e eficaz em camundongos apresenta a gliocidina como um pró-fármaco promissor com potencial para melhorar os resultados de sobrevivência de pacientes com glioblastoma, tornando-o um candidato claro para futuros ensaios clínicos.

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