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Pontos de verificação intracelulares para imunoterapia com células natural killer

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Pontos de verificação intracelulares para imunoterapia contra câncer de células NK

Crédito: Fronteiras da Medicina (2024). DOI: 10.1007/s11684-024-1090-6

Uma revisão discutindo os potenciais terapêuticos da biologia celular NK foi publicada na revista Fronteiras da Medicina.

As células natural killer (NK) são fundamentais na resposta imune inata contra o câncer e infecções virais, com sua presença em tumores correlacionando-se a melhores resultados para os pacientes em vários tipos de câncer. No entanto, as células NK no microambiente tumoral muitas vezes ficam funcionalmente exaustas, caracterizadas por números diminuídos e funções prejudicadas devido a desequilíbrios nos sinais regulatórios imunológicos.

Essa exaustão é influenciada pelos receptores do ponto de controle imunológico, que são receptores inibitórios da superfície celular que podem suprimir a imunidade antitumoral.

Notavelmente, moléculas de checkpoint intracelular dentro de células NK, como FBP-1, EZH2, CIS, TIPE2 e HIF-1α, desempenham um papel significativo na exaustão das células NK, afetando seu metabolismo, proliferação, sobrevivência e atividade citotóxica. Estas moléculas oferecem um alvo universal para a imunoterapia contra o cancro, uma vez que o seu impacto na imunidade antitumoral é consistente em diferentes contextos.

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A intrincada relação entre as células NK e o cancro é ainda mais complicada pela expressão de moléculas HLA de classe I, que interagem com KIRs inibitórios nas células NK para regular a sua atividade.

A natureza polimórfica dos KIRs e seus ligantes adiciona uma camada de complexidade às interações das células NK com as células tumorais. Além disso, outros receptores inibitórios como CD94/NKG2A, PD-1, TIGIT e TIM-3, que são frequentemente expressos em tecidos tumorais, servem como detectores de contexto, influenciando a imunidade antitumoral com base na presença e nos níveis de seus ligantes.

Moléculas de checkpoint intracelular como o BIM, que medeia a apoptose em células NK, podem ser direcionadas para aumentar as respostas antitumorais. Demonstrou-se que a ausência de BIM nas células NK aumenta a sua resistência à apoptose e acumula-se em fases posteriores de maturação, aumentando potencialmente as suas capacidades antitumorais.

Da mesma forma, Cbl-b, uma proteína ligase de ubiquitina E3, regula negativamente a atividade citolítica das células NK, e sua inibição pode melhorar o controle da metástase tumoral mediado por células NK.

O CIS, um regulador negativo da sinalização da IL-15, é regulado positivamente pela IL-15 nas células NK, e sua ausência aumenta a sensibilidade das células NK à IL-15, a proliferação, a sobrevivência e a citotoxicidade contra células tumorais.

EZH2, um componente do complexo repressivo polycomb 2, atua como um regulador negativo das funções efetoras das células NK, e seu direcionamento pode promover a imunoterapia das células NK. A FBP1, uma enzima da gliconeogênese, suprime a glicólise nas células NK, e sua inibição pode recuperar a atividade das células NK, sugerindo um papel na exaustão das células NK.

TIPE2, um regulador negativo da sinalização de IL-15, é regulado positivamente em várias condições e suprime a ativação de AKT e Ral a jusante. A ausência de TIPE2 nas células NK resulta em maior maturação funcional, citotoxicidade e produção de IFN-γ, indicando seu potencial como ponto de verificação para imunoterapia com células NK.

O HIF-1α, um fator de transcrição envolvido nas respostas celulares à hipóxia, regula negativamente a sinalização de NF-κB dirigida por IL-18 e a atividade antitumoral de células NK infiltrantes de tumor. A inibição do HIF-1α nas células NK pode melhorar o tratamento de tumores sólidos.

O potencial terapêutico de direcionar moléculas de checkpoint intracelulares em células NK é mais universal do que direcionar receptores de checkpoint na superfície celular, uma vez que a eficácia deste último é frequentemente específica do tumor e dependente de interações de ligantes. O direcionamento de pontos de controle intracelulares poderia ser combinado com outras estratégias, como sensores tumorais, bloqueio de pontos de controle imunológico e circuitos genéticos sintéticos, para melhorar a imunoterapia com células NK.

Moléculas emergentes de pontos de controle intracelulares oferecem novos alvos para melhorar a atividade antitumoral das células NK, e a compreensão de seus mecanismos de ação é crucial para identificar pontos de controle alvo.

As estratégias para atingir moléculas de checkpoint intracelular incluem CRISPR/Cas9, shRNA e inibidores de moléculas pequenas, cada um com seus desafios e limitações. O desenvolvimento de tecnologias para edição genética de células NK e o aprimoramento de plataformas de transfecção viral são essenciais para a superexpressão gênica estável em células NK.

A descoberta e o direcionamento desses pontos de verificação intracelulares são promissores para aumentar a eficácia da imunoterapia com células NK no tratamento do câncer.

Mais informações:
Yingying Huang et al, Pontos de verificação intracelulares para imunoterapia de câncer de células NK, Fronteiras da Medicina (2024). DOI: 10.1007/s11684-024-1090-6

Fornecido por Frontiers Journals

Citação: Pontos de verificação intracelulares para imunoterapia contra câncer de células assassinas naturais (2024, 29 de novembro) recuperados em 30 de novembro de 2024 em https://medicalxpress.com/news/2024-11-intracelular-checkpoints-natural-killer-cell.html

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