A triagem virtual identifica potenciais medicamentos de moléculas pequenas para imunoterapia contra o câncer

O processo de identificação de candidatos promissores a medicamentos de pequenas moléculas direcionados aos pontos de controle do câncer pode se tornar mais rápido e inteligente por meio da triagem virtual, de acordo com pesquisadores da Weill Cornell Medicine.

Os inibidores de checkpoint são um tipo de imunoterapia que trata o câncer, liberando os freios das células do sistema imunológico, para que sejam liberados para atacar as células cancerígenas. Atualmente, todos os inibidores de checkpoint aprovados são proteínas grandes produzidas em laboratório, chamadas anticorpos monoclonais, que devem ser infundidas na corrente sanguínea. Eles bloqueiam a ligação das proteínas do checkpoint às proteínas parceiras, evitando o sinal “desligado” que impede a ativação das células T do sistema imunológico.

“Nossa pesquisa representa um avanço notável no campo da imunoterapia contra o câncer, que pode levar a uma alternativa promissora aos tratamentos baseados em anticorpos monoclonais”, disse o autor sênior Moustafa Gabr, professor assistente de química em radiologia.

As descobertas, publicadas em 16 de outubro em Avanços da Ciênciademonstram uma maneira de rastrear virtualmente milhões de compostos para encontrar pequenas moléculas com potencial para ligar pontos de verificação, permitindo que o sistema imunológico monte um ataque contra o câncer.

Moléculas pequenas têm uma vantagem porque geralmente são biodisponíveis por via oral para facilitar a administração, dosagem personalizada e melhor adesão do paciente. Eles também podem penetrar nos tumores com mais eficácia devido ao seu tamanho menor.

O primeiro autor do artigo é Somaya Abdel-Rahman, professora assistente de farmácia no departamento de química medicinal da Universidade de Mansoura, no Egito.

A dificuldade em atingir as proteínas do ponto de controle imunológico são suas superfícies planas e dinâmicas, que não se ligam facilmente a pequenas moléculas. Para resolver esse problema, Gabr e Abdel-Rahman analisaram as estruturas cocristalinas dos pontos de controle imunológico ligados a anticorpos monoclonais.

Os pesquisadores usaram uma ferramenta computacional que identifica os principais locais de interação dentro das interfaces proteína-proteína de proteínas de checkpoint ligadas a anticorpos monoclonais. Isso os ajudou a gerar mapas “farmacóforos”, modelos tridimensionais que mostram as características essenciais das interações de ligação. Eles então calcularam propriedades como a força com que as moléculas se ligam e pontuações de “drogabilidade”, que são essenciais para o projeto racional de inibidores de moléculas pequenas.

Esta análise orientou a triagem virtual de um banco de dados incluindo milhões de pequenas moléculas disponíveis comercialmente. Os potenciais resultados identificados imitaram as interações de ligação dos anticorpos monoclonais com os seus pontos de verificação alvo.

Os compostos mais promissores foram testados posteriormente para confirmar a afinidade de ligação – quão fortemente a molécula interagiu com a proteína do checkpoint – e a especificidade – a capacidade do composto de se ligar apenas ao alvo pretendido. Eles também testaram os compostos nas células para avaliar o impacto funcional das pequenas moléculas na atividade do ponto de controle imunológico.

Este estudo identificou uma molécula chamada MG-T-19, que inibiu fortemente o TIM-3, um receptor de checkpoint expresso por uma ampla variedade de células do sistema imunológico. O TIM-3 é um ponto de verificação inibitório que, quando bloqueado, pode revigorar as respostas das células T contra tumores.

Outro composto, MG-V-53, foi identificado como um inibidor VISTA com atividade antitumoral in vivo. VISTA é outro ponto de verificação inibitório implicado na evasão imune tumoral.

“As pequenas moléculas identificadas neste estudo não só apresentam fortes afinidades de ligação, mas também mostram atividade promissora em modelos de camundongos, incluindo a redução do volume de tumores”, disse Gabr. Isto sugere seu potencial para desenvolvimento terapêutico”.

Estudos futuros se concentrarão na otimização dos compostos de maior sucesso para uso clínico, explorando seus efeitos sinérgicos em terapias combinadas e expandindo esta abordagem única de triagem para alvos imunológicos adicionais.

“Esta abordagem tem o potencial de expandir o repertório de terapias contra o câncer disponíveis, melhorando os resultados dos pacientes e abrindo novos caminhos para pesquisa e desenvolvimento”, disse Gabr.