A descoberta de novos genes para gravidez molar esclarece o aumento da sua incidência em mulheres com 35 anos ou mais

Uma gravidez molar, também conhecida como mola hidatiforme, é uma gravidez humana anormal, sem embrião e com crescimento excessivo das células que formam a placenta. A forma comum de gravidez molar afeta uma em cada 600 gestações em Quebec.

Metade dessas manchas são androgenéticas, ou seja, contêm apenas os cromossomos do pai, sem nenhum cromossomo da mãe, e sua frequência aumenta 10 vezes com o avanço da idade materna. Devido à hiperproliferação de suas células, as manchas androgenéticas podem se tornar malignas e causar câncer de placenta em até 15% dos casos.

Cientistas do Instituto de Pesquisa do Centro de Saúde da Universidade McGill (RI-MUHC) descobriram recentemente seis novos genes – FOXL2, MAJIN, KASH5, SYCP2, HFM1 e MEIOB – que causam manchas androgenéticas recorrentes, abortos espontâneos recorrentes e infertilidade quando mutados em ambos os alelos ( cópias do mesmo gene) nos pacientes.

Cinco desses genes são essenciais para a Meiose I, o processo de divisão celular necessário para a produção de espermatozoides e óvulos em humanos. Estudos anteriores relacionaram defeitos em alguns dos seis genes à falência ovariana prematura, uma causa bem conhecida de infertilidade feminina. Além disso, cinco destes genes foram associados à infertilidade masculina.

Essas descobertas, publicadas recentemente no Jornal de investigação clínicamelhorará o diagnóstico molecular de gestações molares recorrentes, insuficiência ovariana prematura e mulheres e homens inférteis.

“Nossas descobertas sugerem que as manchas androgenéticas recorrentes são um sinal de envelhecimento ovariano. Elas mudarão a prática clínica atual ao introduzir a avaliação da reserva ovariana para pacientes com manchas recorrentes”, diz Rima Slim, Ph.D., autora correspondente e co-autora sênior. do estudo, Cientista Sênior do Programa de Saúde Infantil e Desenvolvimento Humano do RI-MUHC e Professor do Departamento de Genética Humana da Universidade McGill.

Os seis novos genes somam-se a outros quatro genes que também são responsáveis ​​por gestações molares recorrentes e que foram previamente descobertos pela mesma equipe (NLRP7, descoberto em 2006, e MEI1, TOP6BL e REC114, descobertos em 2018).

Uma ampla investigação internacional

Em colaboração com a equipe de Jacek Majewski, investigador do RI-MUHC e professor de genética humana na McGill, os pesquisadores realizaram o sequenciamento do exoma em 75 pacientes não aparentados encaminhados por médicos de todo o mundo. Esses pacientes apresentavam pelo menos duas molas hidatiformes e não apresentavam mutações nos genes previamente descritos associados à doença.

Os pesquisadores verificaram então se os pacientes que eram negativos para mutações bialélicas (em ambos os alelos de um gene) tinham apenas um alelo defeituoso em genes com funções na meiose I e nas funções ovarianas. Eles acrescentaram 240 pacientes com outras formas de falha reprodutiva – encaminhados principalmente da clínica MUHC Repeated Pregnancy Loss, fundada pelo Dr. William Buckett, e do Réseau des Maladies Trophoblastiques du Québec, fundado pelo Dr. Este segundo grupo de pacientes teve uma gravidez molar e pelo menos um aborto espontâneo, ou pelo menos dois abortos espontâneos sem gravidez molar.

Eles descobriram que 14% a 28% desses pacientes tinham um alelo defeituoso que parecia ser mais frequente em pacientes com pelo menos duas gestações molares.

“Nossos dados sugerem que essas variantes monoparalelas podem estar contribuindo, com outros fatores, para a suscetibilidade genética desses pacientes à falha reprodutiva. Nosso estudo fornece uma explicação para o aumento da frequência de manchas androgenéticas com a idade materna avançada”, explica o Prof.

Os autores do estudo explicam que “pacientes com variantes monoalélicas nestes genes podem conceber e ter filhos saudáveis; no entanto, correm maior risco de infertilidade, insuficiência ovariana prematura e perda reprodutiva do que as mulheres da população em geral”.

Modelando a gênese das toupeiras

Para melhor elucidar os mecanismos subjacentes a este problema de saúde e reprodutivo, os investigadores modelaram a doença em ratos com deficiência no gene HFM1.

“Observamos vários defeitos que afetam a progressão meiótica, alguns dos quais foram previamente observados por nossa equipe em camundongos com deficiência no gene Mei1, outro gene responsável pela causa de manchas androgenéticas recorrentes”, explica Teruko Taketo, Ph.D., co-autor sênior do estudo, Cientista Sênior do Programa de Saúde Infantil e Desenvolvimento Humano do RI-MUHC e Professor do Departamento de Cirurgia da Universidade McGill.

“Neste estudo, usando imagens de células vivas, conseguimos visualizar e compreender pela primeira vez como os óvulos de camundongos deficientes em Hfm1 perdem todos os seus cromossomos”.

Os autores enfatizam que a identificação do mesmo mecanismo em dois modelos de ratos apoia a sua plausibilidade na origem da formação de toupeiras androgenéticas em humanos.

“As pintas androgenéticas foram descritas em 1977. Hoje, podemos explicar melhor aos pacientes a formação dessas concepções aberrantes e a gênese das pintas androgenéticas”, diz o Prof.