Estudo identifica cinco fatores-chave que predizem a resposta de pacientes com câncer à imunoterapia

Uma equipe de pesquisadores do IRB Barcelona identificou cinco fatores independentes que predizem a resposta de pacientes com câncer aos inibidores de ponto de verificação (CPIs). O estudo, que foi publicado em Genética da Naturezavalida esses fatores em mais de 1.400 pacientes e diversos tipos de câncer. Essas descobertas fornecem uma estrutura para interpretar biomarcadores de resposta a CPIs e sugerem um caminho futuro para melhorar a medicina personalizada do câncer.

A imunoterapia transformou o tratamento do câncer nos últimos anos ao permitir que o sistema imunológico ataque as células tumorais. No entanto, apenas 20–40% dos pacientes respondem positivamente à imunoterapia, e essas taxas variam entre os diferentes tipos de câncer.

Prever quais pacientes responderão à imunoterapia e quais não responderão é atualmente uma área de pesquisa altamente ativa. Vários estudos conduzidos até agora se concentraram nas características específicas dos tumores, seu microambiente ou o sistema imunológico do paciente. Como resultado, quais dos biomarcadores propostos representam os mesmos fatores subjacentes ou quantos fatores independentes influenciam a eficácia desta terapia permanece obscuro.

Pesquisadores do IRB Barcelona identificaram cinco fatores-chave independentes que determinam a resposta e a sobrevivência dos pacientes após receber inibidores de checkpoint (CPIs), um tipo de imunoterapia amplamente usado no tratamento do câncer. Essas descobertas fornecem uma estrutura de referência para biomarcadores atuais e futuros de resposta à imunoterapia.

Eles também poderiam, no futuro, implicar um caminho para um avanço significativo na personalização de tratamentos de câncer, ajudando a identificar com mais precisão aqueles pacientes que provavelmente se beneficiarão da imunoterapia. Os resultados sugerem que pacientes com certos tipos de tumores que atualmente não são considerados candidatos à imunoterapia (como aqueles com carcinomas de fígado ou rim) podem se beneficiar desse tipo de tratamento.

A equipe liderada pela Dra. Núria López-Bigas e pelo Dr. Abel González-Perez, do laboratório de Genômica Biomédica do IRB Barcelona, ​​em colaboração com pesquisadores de vários centros internacionais, abordou essa questão por meio de uma análise abrangente de dados genômicos, transcriptômicos e clínicos de 479 pacientes com tumores metastáticos, que receberam tratamento CPI. Esses dados são de um banco de dados público gerado pela Dutch Hartwig Medical Foundation.

“Usamos uma abordagem imparcial para analisar milhares de características moleculares e clínicas e identificamos cinco fatores independentes que influenciam a resposta à imunoterapia e a sobrevivência do paciente”, explica o Dr. López-Bigas, pesquisador do ICREA no IRB Barcelona.

Cinco fatores, cinco chaves para a imunoterapia

Os cinco fatores identificados são carga mutacional tumoral; infiltração efetiva de células T; atividade do fator de crescimento transformador beta (TGF-β) no microambiente tumoral; tratamento prévio recebido pelo paciente; e potencial proliferativo tumoral. Esses fatores em diferentes tipos de câncer estão associados à resposta aos CPIs e foram validados pelos autores em seis coortes independentes, cobrindo um total de 1.491 pacientes.

• Carga mutacional tumoral (TMB): Tumores com um alto número de mutações tendem a produzir mais neoantígenos, tornando mais fácil para o sistema imunológico reconhecê-los e atacá-los. TMB tem sido um dos biomarcadores mais estudados para prever a resposta a CPIs.

• Infiltração efetiva de células T: A presença de células T citotóxicas no tumor é essencial para a eficácia dos CPIs. Este estudo confirmou que uma maior infiltração dessas células está diretamente relacionada a uma melhor resposta à terapia.

• Atividade do TGF-β no microambiente tumoral: Este fator influencia o comportamento de algumas células no microambiente tumoral. A alta atividade do TGF-β pode suprimir a resposta imune, o que se reflete em uma tendência dos pacientes a terem menor sobrevida após o tratamento de imunoterapia.

• Tratamento anterior: Pacientes que receberam tratamentos anteriores tendem a apresentar uma resposta pior à imunoterapia.

• Potencial proliferativo do tumor: Pacientes com tumores com alto índice proliferativo, que tendem a ser mais agressivos, geralmente apresentam menor sobrevida após o tratamento.

Rumo ao tratamento personalizado do câncer

Esses cinco fatores fornecem uma estrutura para organizar o vasto conhecimento atual sobre biomarcadores de resposta à imunoterapia.

“Até agora, muitos estudos se concentraram em identificar e relatar biomarcadores individuais, mas nossos resultados sugerem que muitos desses biomarcadores podem ser versões diferentes dos mesmos fatores subjacentes”, diz o Dr. González-Pérez.

Além disso, os pesquisadores demonstraram que um modelo multivariado que combina esses cinco fatores permite uma classificação mais precisa do paciente do que usar apenas a carga mutacional do tumor (como é frequentemente feito na prática clínica), prevendo a probabilidade de os pacientes responderem à imunoterapia.

Esse avanço pode ter implicações clínicas significativas no futuro, pois pode evitar que pacientes com baixa probabilidade de resposta experimentem os efeitos colaterais dos IPCs, que podem levar a doenças autoimunes, e também pode ajudar a reduzir o custo dos tratamentos.

Validação em coortes internacionais

Um dos destaques deste estudo é a validação desses cinco fatores em seis coortes independentes de pacientes com cânceres como pulmão, cólon e melanoma.

“Confirmamos que esses fatores são relevantes em diferentes tipos de câncer e diferentes populações de pacientes, reforçando assim seu valor clínico. Conforme a pesquisa continua, novos fatores latentes podem ser descobertos em outros tipos de câncer ou coortes maiores”, explica o Dr. Joseph Usset, ex-pós-doutorado no IRB Barcelona que agora está no Instituto de Oncologia Vall d’Hebrón.

A equipe espera ter um volume maior de dados de pacientes no futuro para criar modelos mais precisos. A precisão desses modelos para potencial aplicação clínica futura deve ser validada por meio de ensaios clínicos prospectivos. No entanto, esse avanço enfrenta um desafio significativo, a saber, a dificuldade de acessar dados tão abrangentes e detalhados quanto os usados ​​neste estudo.

“Este estudo representa um passo importante na compreensão de como diferentes características tumorais influenciam a resposta ao tratamento. No futuro, esperamos que esses cinco fatores sejam integrados à prática clínica para orientar decisões terapêuticas”, conclui o Dr. Lopez-Bigas.