Equipe descobre papel da ferroptose no combate à resistência ao câncer de mama

Uma equipe interdisciplinar de pesquisadores da Universidade de Illinois descobriu uma nova opção potencial de tratamento para câncer de mama resistente a medicamentos. Suas descobertas, publicadas em Pesquisa e tratamento do câncer de mamademonstram o papel dos ativadores da ferroptose na superação da resistência adquirida aos inibidores de FOXM1.

A resistência a medicamentos representa um problema difícil para muitas pacientes com câncer de mama, reduzindo a eficácia de muitos tratamentos de longo prazo. Embora um determinado tratamento possa matar a maioria das células cancerígenas, uma pequena porcentagem é resistente ao tratamento, permitindo sua sobrevivência, crescimento e disseminação.

A capacidade das células cancerígenas de sobreviver e crescer depende de um equilíbrio entre proliferação celular e morte celular. Dois dos fatores reguladores dominantes que governam a proliferação, crescimento e sobrevivência das células do câncer de mama são o receptor de estrogênio e o FOXM1, um fator de transcrição promotor de câncer altamente expresso em muitos cânceres e ausente na maioria dos tecidos adultos normais. O FOXM1 estimula a proliferação celular, mas, como eles mostram, também suprime a morte celular, permitindo a sobrevivência de tumores.

“Se você tem mais células e elas estão morrendo pior, você tem tumores maiores e mais agressivos”, disse Benita Katzenellenbogen, professora Swanlund de Fisiologia Molecular e Integrativa e autora do artigo.

A equipe de Katzenellenbogen queria caracterizar o papel do FOXM1 na promoção da sobrevivência e agressividade das células do câncer de mama para melhorar os resultados clínicos em pacientes com câncer de mama.

Eles começaram desenvolvendo inibidores de FOXM1 chamados compostos NB que se ligam a FOXM1, bloqueando sua atividade. Mas algumas células de câncer de mama que são inicialmente suprimidas por compostos NB tornam-se resistentes aos seus efeitos mortais, resultando na sobrevivência e crescimento dessas células cancerosas.

“As células cancerígenas são células muito inteligentes, então elas descobrem maneiras de se tornarem resistentes aos efeitos mortais desses inibidores”, disse Katzenellenbogen. “Elas não são mais mortas pelo inibidor e, em vez disso, sobrevivem e crescem.”

Os pesquisadores examinaram mudanças nessas células que permitiram que elas se adaptassem e sobrevivessem na presença de um inibidor. Inesperadamente, a análise global do gene de RNA revelou que em células de câncer de mama ER-positivas e triplo-negativas, a resistência à inibição de FOXM1 foi acompanhada por níveis elevados de genes supressores de ferroptose.

Isso sugeriu que a resistência adquirida aos inibidores de FOXM1 poderia ser revertida com indutores de ferroptose, um tipo de morte celular programada dependente de ferro. As células cancerígenas são altamente dependentes de ferro para sua atividade metabólica.

“Isso nos encorajou a olhar mais a fundo para o status da ferroptose em células sensíveis e em células que se tornaram resistentes aos inibidores”, disse Katzenellenbogen. “De cada experimento que fazemos, aprendemos coisas que geralmente são novas e nos fazem olhar em novas dimensões.”

Embora as descobertas da equipe precisem ser examinadas mais detalhadamente em modelos animais in vivo, eles estão esperançosos de que o uso de ativadores de ferroptose possa ser uma ferramenta eficaz para tratar uma ampla variedade de cânceres e para melhorar a resposta terapêutica à inibição do FOXM1.

“Estamos começando a trabalhar em organoides, que são multicelulares e imitam mais o ambiente natural da mama em que um câncer se encontraria”, disse Katzenellenbogen. “E com base nisso, os próximos passos seriam o movimento em direção a ensaios clínicos de segurança e, então, eficácia.”