Pesquisadores identificam o primeiro passo nas reações alérgicas, abrindo caminho para estratégias preventivas

Cientistas da Duke-NUS Medical School identificaram como o primeiro dominó cai depois que uma pessoa encontra um alérgeno, como amendoim, marisco, pólen ou ácaros. Sua descoberta, publicada na revista Imunologia da Natureza, poderia anunciar o desenvolvimento de medicamentos para prevenir essas reações graves.

Está bem estabelecido que quando os mastócitos, um tipo de célula imunitária, confundem uma substância inofensiva, como amendoins ou ácaros, como uma ameaça, libertam imediatamente uma primeira onda de produtos químicos bioactivos contra a ameaça percebida. Quando os mastócitos, que residem sob a pele, ao redor dos vasos sanguíneos e no revestimento das vias aéreas e do trato gastrointestinal, liberam simultaneamente sua carga pré-armazenada de substâncias químicas bioativas no sangue, pode ocorrer choque instantâneo e sistêmico, que pode ser letal. sem intervenção rápida.

Mais de 10% da população global sofre de alergias alimentares, segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS). À medida que as taxas de alergia continuam a aumentar, também aumenta a incidência de anafilaxia desencadeada por alimentos e asma em todo o mundo. Em Singapura, a asma afecta uma em cada cinco crianças, enquanto as alergias alimentares já são a principal causa de choque anafiláctico.

O que a equipe da Duke-NUS descobriu agora é que a liberação de grânulos particulados de mastócitos, que contêm esses produtos químicos bioativos, é controlada por dois membros de um complexo multiproteico intracelular chamado inflamassoma. Até agora, sabia-se que estas proteínas do inflamassoma só se reuniam espontaneamente dentro das células imunitárias para segregar produtos químicos solúveis para alertar outras partes do sistema imunitário após a detecção de uma infecção.

Professor Soman Abraham, Grace Kerby Distinguished Professor of Pathology na Duke University, que liderou esta pesquisa quando trabalhava no Programa de Doenças Infecciosas Emergentes da Duke-NUS, disse: “Descobrimos que os componentes do inflamassoma desempenharam um papel surpreendentemente crucial no transporte de grânulos de mastócitos particulados que são normalmente embalados no centro celular até a superfície celular, onde são liberados. Esta descoberta surpreendente nos dá um alvo preciso onde podemos intervir para evitar a cascata de eventos iniciados nos mastócitos que levam ao choque anafilático.

O momento eureka do professor Abraham e sua equipe ocorreu ao observar camundongos cujos mastócitos não possuíam nenhuma das duas proteínas do inflamassoma, NLRP3 ou ASC. Quando esses animais foram expostos a alérgenos, não sofreram choque anafilático.

No entanto, o choque anafilático foi observado quando as proteínas NLRP3 e ASC dos mastócitos se uniram e se ligaram a grânulos intracelulares individuais, formando um complexo que os pesquisadores chamam de granuloso, facilitando o movimento dos grânulos ao longo dos trilhos formados pelo citoesqueleto dentro do mastócito – semelhante a conectá-los. um conjunto de “trilhos ferroviários”.

Pradeep Bist, coautor do artigo e principal cientista pesquisador do Programa de Doenças Infecciosas Emergentes da Duke-NUS, disse: “Após a ativação dos mastócitos, observamos o rápido movimento dos grânulos em trilhas dinâmicas conhecidas como microtúbulos na membrana celular , onde esses grânulos foram prontamente liberados da célula. No entanto, em mastócitos deficientes em proteínas NLRP3 ou ASC, não encontramos nenhum sinal de movimento intracelular dos grânulos e nenhum desses grânulos foi liberado.

Tendo demonstrado o papel do NLRP3 e do ASC no tráfico, a equipe recorreu então a inibidores de inflamassoma conhecidos para testar se eles poderiam impedir a ocorrência deste evento.

Usando um medicamento bloqueador do inflamassoma muito semelhante aos que estão sendo submetidos a ensaios clínicos para doenças inflamatórias crônicas, chamado CY-09, eles administraram a terapia em camundongos antes de introduzir um alérgeno. Eles descobriram que, em seu modelo pré-clínico, foram capazes de prevenir eficazmente o choque anafilático com este medicamento.

Andrea Mencarelli, do Instituto de Imunoterapia da Escola de Medicina da Universidade Jiao Tong de Xangai, Xangai, China, e co-autor do artigo enquanto trabalhava no Programa de Doenças Infecciosas Emergentes da Duke-NUS, disse: “Foi digno de nota que, ao empregar uma droga que bloqueou especificamente a atividade da proteína do inflamassoma, fomos capazes de bloquear seletivamente a liberação de produtos químicos pré-armazenados dos mastócitos sem impactar outras atividades potencialmente benéficas dos mastócitos”.

Embora não seja uma cura, isto poderia oferecer às pessoas que vivem com alergias graves uma nova ferramenta para prevenir o aparecimento de uma reação potencialmente traumática. Atualmente, os tratamentos de emergência são realizados imediatamente após o desenvolvimento dos primeiros sintomas. Esses tratamentos precisam ser administrados dentro de um intervalo de tempo estreito para serem eficazes e também apresentam efeitos colaterais graves.

“Pude ver que isto traz tranquilidade aos pais de crianças com alergias alimentares graves quando se deparam com situações em que não têm a certeza se existe um risco de exposição. Embora não queiramos desactivar esta parte do sistema imunitário por períodos prolongados, períodos, isso poderia potencialmente fornecer proteção a curto prazo”, disse o professor Abraham, cuja equipe está agora trabalhando na otimização da dosagem e frequência de uso deste medicamento para alcançar os melhores efeitos protetores contra o choque anafilático.

“Depois disso, esperamos fazer o mesmo com a asma e as reações alérgicas na pele.”

O professor Patrick Tan, vice-reitor sênior de pesquisa da Duke-NUS, disse: “Esta descoberta tem um tremendo potencial de tradução e representa uma mudança de paradigma não apenas para pesquisas futuras, mas, mais importante, melhorando a qualidade de vida daqueles em risco de alergia grave. reações. É um farol de esperança, especialmente para pais de crianças pequenas que convivem com essa preocupação constante.”