Pesquisadores criam composto “camaleão” que tem como alvo cânceres cerebrais resistentes a medicamentos

Num novo estudo, investigadores de Yale descrevem como um novo composto químico ataca tumores cerebrais resistentes a medicamentos sem danificar os tecidos saudáveis ​​circundantes.

A pesquisa, publicada no Jornal da Sociedade Química Americanaé um passo crucial no desenvolvimento dos chamados “compostos camaleão” que podem ser usados ​​para combater uma série de cânceres perniciosos.

Todos os anos, cerca de 20 mil americanos são diagnosticados com glioma, um tumor maligno no cérebro e na medula espinhal. Desses casos, cerca de 13 mil são glioblastomas, o subtipo mais agressivo de tumor cerebral maligno entre adultos.

Durante décadas, os pacientes com glioblastoma foram tratados com um medicamento chamado temozolomida. No entanto, a maioria dos pacientes desenvolve resistência à temozolomida dentro de um ano. A taxa de sobrevivência de cinco anos para pacientes com glioblastoma é inferior a 5%.

Em 2022, o químico de Yale Seth Herzon e o oncologista de radiação de Yale, Dr. Ranjit Bindra, desenvolveram uma nova estratégia para atingir os glioblastomas de forma mais eficaz. Eles criaram uma classe de moléculas que combatem o câncer – compostos camaleônicos – que exploram um defeito em uma proteína de reparo de DNA conhecida como O6-metilguanina DNA metiltransferase (MGMT).

Em muitas células cancerígenas, incluindo glioblastomas, falta a proteína MGMT. Os novos compostos camaleônicos são projetados para danificar o DNA em células tumorais que não possuem MGMT.

Os compostos camaleônicos iniciam danos ao DNA depositando lesões primárias no DNA que evoluem ao longo do tempo para lesões secundárias altamente tóxicas conhecidas como ligações cruzadas entre cadeias. MGMT protege o DNA de tecidos saudáveis, reparando as lesões primárias antes que elas possam se transformar nas ligações cruzadas entre cadeias mortais.

Para o seu novo estudo, os co-autores Herzon e Bindra concentraram-se no seu camaleão principal, KL-50.

“Usamos uma combinação de estudos de química sintética e biologia molecular para elucidar a base molecular de nossas observações anteriores, bem como a cinética química que dá origem à seletividade única desses compostos”, disse Herzon, Ph. D. Professor de Química na Faculdade de Artes e Ciências de Yale. “Mostramos que o KL-50 é o único que forma ligações cruzadas entre cadeias de DNA apenas em um tumor com defeito no reparo do DNA. Ele poupa tecido saudável.”

É uma distinção essencial, disseram os pesquisadores. Foram desenvolvidos vários outros compostos de combate ao cancro que desencadeiam ligações cruzadas entre cadeias – mas não são seletivos para células tumorais, o que limita a sua utilidade.

O segredo do sucesso do KL-50 está no seu timing, disseram os pesquisadores. KL-50 gera ligações cruzadas entre cadeias mais lentamente do que outros agentes de ligação cruzada. Esse atraso dá às células saudáveis ​​tempo suficiente para usar o MGMT para evitar a ocorrência de ligações cruzadas.

“Este perfil único sugere seu potencial para o tratamento de glioblastoma resistente a medicamentos, uma área de grande necessidade clínica não atendida”, disse Bindra, professor de radiologia terapêutica Harvey e Kate Cushing na Escola de Medicina de Yale. Bindra também é diretor científico do Chênevert Family Brain Tumor Center do Smilow Cancer Hospital.

Herzon e Bindra disseram que, de forma mais ampla, a sua investigação sublinha a importância de considerar as taxas de modificação química do ADN e de reparação bioquímica do ADN. Eles dizem que podem usar essa estratégia para desenvolver tratamento para outros tipos de câncer que abrigam defeitos específicos de reparo de DNA associados a tumores.