Nova abordagem pode reduzir complicações do diabetes

Pesquisadores da Northwestern University desenvolveram um novo biomaterial antioxidante que algum dia poderá fornecer o alívio tão necessário para pessoas que vivem com pancreatite crônica.

O artigo, “A macromolécula de citrato que muda de fase combate o dano oxidativo das ilhotas pancreáticas, permite o enxerto de ilhotas e a função no omento”, foi publicado em 7 de junho na revista Avanços da Ciência.

Antes de os cirurgiões removerem o pâncreas de pacientes com pancreatite crônica grave e dolorosa, eles primeiro coletam aglomerados de tecidos produtores de insulina, chamados ilhotas, e os transplantam para a vasculatura do fígado. O objetivo do transplante é preservar a capacidade do paciente de controlar seus próprios níveis de glicose no sangue sem injeções de insulina.

Infelizmente, o processo destrói inadvertidamente 50-80% das ilhotas e um terço dos pacientes tornam-se diabéticos após a cirurgia. Três anos após a cirurgia, 70% dos pacientes necessitam de injeções de insulina, que são acompanhadas por uma lista de efeitos colaterais, incluindo ganho de peso, hipoglicemia e fadiga.

No novo estudo, os pesquisadores transplantaram ilhotas do pâncreas para o omento – o tecido adiposo grande e plano que cobre os intestinos – em vez do fígado. E, para criar um microambiente mais saudável para as ilhotas, os pesquisadores aderiram as ilhotas ao omento com um biomaterial inerentemente antioxidante e antiinflamatório, que se transforma rapidamente de líquido em gel quando exposto à temperatura corporal.

Em estudos com ratos e primatas não humanos, o gel preveniu com sucesso o stress oxidativo e as reações inflamatórias, melhorando significativamente a sobrevivência e preservando a função das ilhotas transplantadas. É a primeira vez que um gel antioxidante sintético foi usado para preservar a função de ilhotas transplantadas.

“Embora o transplante de ilhotas tenha melhorado ao longo dos anos, os resultados a longo prazo continuam fracos”, disse Guillermo A. Ameer, da Northwestern, que liderou o estudo.

“Há claramente uma necessidade de soluções alternativas. Projetamos um material sintético de ponta que fornece um microambiente de suporte para a função das ilhotas. Quando testados em animais, tivemos sucesso. Ele manteve a função das ilhotas maximizada e restaurou os níveis normais de açúcar no sangue. Nós também relatam uma redução nas unidades de insulina que os animais necessitavam”.

“Com esta nova abordagem, esperamos que os pacientes não tenham mais que escolher entre viver com a dor física da pancreatite crônica ou as complicações do diabetes”, acrescentou Jacqueline Burke, professora assistente de pesquisa em engenharia biomédica na Northwestern e primeira autora do artigo. .

Especialista em engenharia regenerativa, Ameer é professor Daniel Hale Williams de Engenharia Biomédica na McCormick School of Engineering da Northwestern, professor de cirurgia na Northwestern University Feinberg School of Medicine e diretor fundador do Center for Advanced Regenerative Engineering.

‘Qualidade de vida comprometida’

Para os pacientes que vivem sem pâncreas, os efeitos colaterais, como o controle dos níveis de açúcar no sangue, podem ser uma luta para toda a vida. Ao secretar insulina em resposta à glicose, as ilhotas ajudam o corpo a manter o controle glicêmico. Sem ilhotas funcionais, as pessoas devem monitorar de perto os níveis de açúcar no sangue e injetar insulina com frequência.

“Viver sem ilhotas funcionais representa um grande fardo para os pacientes”, disse Burke. “Eles devem aprender a contar carboidratos, dosar insulina no momento apropriado e monitorar continuamente a glicemia. Isso consome muito de seu tempo e energia mental.

“Mesmo com muito cuidado, a terapia com insulina exógena não é tão eficaz quanto as ilhotas para manter o controle da glicemia. Pacientes com glicemia fora da faixa desenvolverão complicações, como cegueira e amputação. Nosso objetivo é que esse biomaterial preserve as ilhotas, para que os pacientes possam viver uma vida normal – uma vida sem diabetes.”

“É uma qualidade de vida comprometida”, disse Ameer. “Em vez de múltiplas injeções de insulina, adoraríamos coletar e preservar o maior número possível de ilhotas”.

Mas, infelizmente, o actual padrão de cuidados para a preservação dos ilhéus conduz frequentemente a maus resultados. Após a cirurgia de remoção do pâncreas, os cirurgiões isolam as ilhotas do pâncreas e as transplantam para o fígado por meio de infusão na veia porta.

Este procedimento de perfusão intraportal apresenta várias complicações comuns. As ilhotas em contato direto com o fluxo sanguíneo sofrem uma resposta inflamatória, mais da metade das ilhotas morrem e as ilhotas transplantadas podem causar coágulos perigosos no fígado. Por essas razões, médicos e pesquisadores têm procurado um local alternativo para transplante.

Em estudos clínicos anteriores, os pesquisadores transplantaram ilhotas para o omento em vez do fígado, a fim de contornar problemas de coagulação. Para fixar as ilhotas no omento, os médicos usaram plasma do próprio sangue dos pacientes para formar um gel biológico. Embora o omento parecesse funcionar melhor do que o fígado como local de transplante, vários problemas, incluindo coágulos e inflamação, permaneceram.

“Tem havido um interesse significativo nas comunidades médica e de pesquisa para encontrar um local alternativo para transplante de ilhotas”, disse Ameer. “Os resultados do estudo do omento foram encorajadores, mas os resultados foram variados. Acreditamos que isso ocorre porque o uso do sangue dos pacientes e os componentes adicionados necessários para criar o gel biológico podem afetar a reprodutibilidade entre os pacientes”.

Uma solução de citrato

Para proteger as ilhotas e melhorar os resultados, Ameer recorreu à plataforma de biomateriais à base de citrato com propriedades antioxidantes inerentes desenvolvidas em seu laboratório. Utilizados em produtos aprovados pela Food and Drug Administration dos EUA para cirurgias músculo-esqueléticas, os biomateriais à base de citrato demonstraram a capacidade de controlar as respostas inflamatórias do corpo. Ameer decidiu investigar se uma versão desses biomateriais com propriedades de mudança de fase biodegradáveis ​​​​e responsivas à temperatura forneceria uma alternativa superior a um gel biológico obtido do sangue.

Nas culturas celulares, as ilhotas de camundongos e humanas armazenadas no gel à base de citrato mantiveram a viabilidade por muito mais tempo do que as ilhotas em outras soluções. Quando expostas à glicose, as ilhotas secretaram insulina, demonstrando funcionalidade normal. Indo além das culturas celulares, a equipe de Ameer testou o gel em modelos animais de pequeno e grande porte. Líquido à temperatura ambiente, o material se transforma em gel à temperatura corporal, por isso é simples de aplicar e permanece facilmente no lugar.

Nos estudos com animais, o gel fixou eficazmente as ilhotas no omento dos animais. Em comparação com os métodos atuais, mais ilhotas sobreviveram e, com o tempo, os animais restauraram os níveis normais de glicose no sangue. Segundo Ameer, o sucesso se deve em parte à biocompatibilidade e natureza antioxidante do novo material.

“As ilhotas são muito sensíveis ao oxigênio”, disse Ameer. “Eles são afetados tanto pela falta quanto pelo excesso de oxigênio. As propriedades antioxidantes inatas do material protegem as células. O plasma do seu próprio sangue não oferece o mesmo nível de proteção.”

Integração em tecidos

Após cerca de três meses, o corpo reabsorveu 80-90% do gel biocompatível. Mas, naquele momento, não era mais necessário.

“O que foi fascinante é que as ilhotas regeneraram os vasos sanguíneos”, disse Ameer. “O corpo gerou uma rede de novos vasos sanguíneos para reconectar as ilhotas com o corpo. Esse é um grande avanço porque os vasos sanguíneos mantêm as ilhotas vivas e saudáveis. Enquanto isso, nosso gel é simplesmente reabsorvido no tecido circundante, deixando poucas evidências para trás. .”

Em seguida, Ameer pretende testar seu hidrogel em modelos animais durante um longo período de tempo. Ele disse que o novo hidrogel também poderia ser usado para várias terapias de substituição celular, incluindo células beta derivadas de células-tronco para o tratamento do diabetes.