Estudo descobre que cílios primários restringem a autoinflamação mediando a expressão de PD-L1

As ciliopatias são distúrbios multissistêmicos caracterizados pela disfunção dos cílios móveis e/ou não móveis, que apresentam manifestações clínicas comuns das ciliopatias, incluindo degeneração da retina, retardo mental, anomalia renal, obesidade e displasia esquelética. A fibrose de órgãos vitais, caracterizada pela extensa deposição de componentes da matriz extracelular, representa outra complicação frequentemente observada em pacientes e modelos animais de ciliopatias. No entanto, o mecanismo preciso que liga os defeitos ciliares à fibrose permanece em grande parte indefinido.

Min Liu (Laboratório Haihe de Ecossistema Celular) e Dr. Yunfan Yang (Universidade de Shandong) mostrou um papel da autoinflamação no aparecimento de ciliopatias. Eles descobriram que a infiltração de células T e a expressão atenuada de PD-L1 em ​​tecidos ciliopáticos. A perda de cílios nas células epiteliais regula negativamente o PD-L1 e leva à ativação das células T.

O artigo está publicado na revista Boletim Científico.

O início e a progressão da fibrose são substancialmente influenciados pela infiltração de células imunes, incluindo células T. De fato, a infiltração e a inflamação de células imunes podem ser observadas em fígado e rim fibróticos com deficiência de cílio de pacientes ciliopáticos e modelos animais.

Em modelos de fibrose renal em camundongos, a expressão do complexo principal de histocompatibilidade classe II (MHCII) é aumentada nas células epiteliais tubulares renais (RTECs), levando à proliferação de CD4⁺ Células T e a patogênese da fibrose renal. Resta verificar se o fenótipo fibrótico nas ciliopatias é consequência de respostas imunes excessivas causadas pela deficiência ciliar, o que pode estabelecer um papel para a autoinflamação no desenvolvimento de ciliopatias.

A conexão entre as ciliopatias e o sistema imunológico tem sido amplamente negligenciada devido à ausência de cílios nas células imunológicas. Recentemente, foi relatado que certos pacientes ciliopáticos apresentam uma suscetibilidade elevada a doenças autoimunes, sugerindo que os cílios podem desempenhar um papel na tolerância imunológica.

Para determinar um efeito potencial da deficiência ciliar na resposta autoimune, a equipe gerou camundongos knockout condicional (KO) da proteína intraflagelar 88 (IFT88), que é uma proteína ciliar chave e cuja perda é letal embrionária em camundongos, injetando Ift88flox/flox ; Camundongos Ubc-Cre/ERT2 com tamoxifeno. Eles descobriram que os ratos IFT88-KO, mas não os ratos WT, apresentavam fibrose nos rins e no fígado em idade avançada.

Além disso, uma infiltração melhorada de células CD4⁺ e CD8⁺ Células T foram observadas nos tecidos fibróticos de camundongos IFT88-KO, bem como maior ativação de células T renais. Notavelmente, a infiltração de células T foi detectada antes da progressão da fibrose, apoiando um papel da infiltração de células T no desenvolvimento da fibrose.

Uma redução significativa na expressão de PD-L1 e manifestação superficial foi detectada em camundongos IFT88-KO em comparação com camundongos WT. Além disso, o nível de proteína de PD-L1 também diminuiu nos rins, fígado e pulmão de camundongos IFT88-KO.

No nível celular, eles descobriram que as RTECs, que constituem o principal tipo de células contendo cílios no rim, expressavam PD-L1 no nível mais alto. A perda de IFT88 em mRTECs (uma linha celular murina imortalizada de RTECs) interrompeu os cílios primários e regulou negativamente o PD-L1 nos níveis de mRNA e proteína, sugerindo que os cílios primários mantêm a expressão de PD-L1 de maneira autônoma nas células. Consistentemente, a remoção farmacológica de cílios em mRTECs usando ciliobrevina A ou hidrato de cloral regulou negativamente a expressão de PD-L1, indicando que os cílios primários desempenham um papel importante na manutenção da expressão de PD-L1.

PD-L1 é uma molécula co-inibidora que suprime a ativação de células T e tem sido implicada na progressão de doenças autoimunes. Para definir a função da expressão de PD-L1 mediada pelo cílio na regulação das células T, eles co-cultivaram células HK-2 e T in vitro, e demonstraram que as células HK-2 poderiam inibir a atividade das células T, enquanto este efeito foi substancialmente mitigado pela remoção de cílios primários das células HK-2. Coletivamente, essas descobertas indicam que os cílios primários desempenham papéis essenciais na manutenção da expressão de PD-L1 e na restrição da proliferação e ativação de células T.

A proliferação e ativação excessiva de células T foram previamente observadas em ciliopatias, mas o mecanismo molecular subjacente permanece pouco compreendido. Neste estudo, os autores demonstram que a perda de cílios primários resulta na regulação negativa da expressão de PD-L1, o que contribui para a proliferação e ativação desenfreada de células T locais.

Neste contexto, as ciliopatias são provavelmente um resultado de distúrbios imunológicos resultantes da interrupção da tolerância imunológica mediada por PD-L1. Mais estudos são necessários para determinar até que ponto a perturbação imunológica leva a vários fenótipos ciliopáticos e para determinar se as imunoterapias podem ser benéficas para pacientes ciliopáticos.

No geral, este estudo revela as funções e mecanismos moleculares dos cílios na ativação das células T, indicando o papel potencial da autoinflamação nas ciliopatias, fornecendo assim novas estratégias e alvos potenciais para o tratamento de doenças relacionadas.