Ensaio clínico mostra que o regime Paxlovid de 15 dias é seguro, mas não acrescenta nenhum benefício claro para COVID longo

Num ensaio clínico conduzido por investigadores da Stanford Medicine e seus colegas, um tratamento de 15 dias com Paxlovid – uma combinação de medicamentos antivirais que visa o SARS-CoV-2, o vírus que causa a COVID-19 – provou ser seguro como tratamento de duração prolongada, mas não Não diminuir sintomas selecionados da síndrome conhecida como COVID longa: a persistência ou reaparecimento de sintomas relacionados à COVID três meses ou mais após uma infecção inicial por COVID-19.

As descobertas são descritas em um artigo publicado em 7 de junho em Medicina Interna JAMA.

Paxlovid é um agente antiviral altamente eficaz licenciado para o tratamento de COVID-19 agudo. É aprovado pela Food and Drug Administration para o tratamento de adultos recentemente infectados com SARS-CoV-2, que apresentam sintomas leves ou moderados de COVID e apresentam alto risco de complicações devido à idade ou a várias condições predisponentes. Foi demonstrado que um regime de Paxlovid de cinco dias reduz a probabilidade de hospitalização e morte dos receptores em mais de 85%.

Embora o ensaio de Stanford não tenha demonstrado que Paxlovid reduziu os sintomas prolongados de COVID, mostrou que tomar o medicamento por mais de duas semanas era seguro.

“Demonstramos a segurança geral de um curso de 15 dias de Paxlovid – três vezes mais tempo do que o tratamento para COVID agudo”, disse Linda Geng, MD, Ph.D., professora clínica associada de cuidados primários e população health, que foi um dos dois co-investigadores principais do estudo.

Geng é o autor principal do artigo. Seu autor sênior é o outro co-investigador principal do estudo, Upinder Singh, MD, professor e chefe de doenças infecciosas e medicina geográfica e de microbiologia e imunologia.

Pessoas desesperadas

“Embora existam agora terapias e práticas de tratamento melhoradas para a COVID aguda, não há nada aprovado pela FDA para a COVID longa, as pessoas continuam a sofrer e os números continuam a acumular-se”, disse Geng.

Estima-se que 10% a 20% das pessoas infectadas com SARS-CoV-2 – dezenas de milhões só nos Estados Unidos – desenvolvam COVID de longa duração. Essa estimativa é confusa porque a definição de COVID longo é ambígua. Mais de 200 sintomas separados foram atribuídos à síndrome. Esses sintomas são frequentemente compartilhados por outras condições, tornando difícil definir um diagnóstico definitivo.

Pode muito bem acontecer que a COVID prolongada seja um conjunto de diferentes doenças desencadeadas pela COVID aguda, mas com diferentes mecanismos e efeitos subjacentes e, consequentemente, métodos distintos necessários para os aliviar.

Na verdade, inúmeras causas de COVID longo foram postuladas. Entre elas estão alterações induzidas por vírus nas bactérias intestinais residentes; sobrecarga inflamatória residual; Autoimunidade estimulada por COVID; e o redespertar de outros vírus infecciosos que se entrelaçaram nos nossos genomas e permaneceram adormecidos, apenas para emergirem quando os nossos sistemas imunitários preocupados ou exaustos com o SARS-CoV-2 baixarem a guarda.

O ensaio randomizado, controlado e duplo-cego de Fase II, conhecido como STOP-PASC, é o primeiro teste desse tipo de tratamento com Paxlovid para COVID longo. (STOP significa Teste Seletivo de Paxlovid. PASC é um acrônimo para Sequelas Pós-Agudas de COVID, nome formal dos cientistas médicos para COVID longo.)

O ensaio foi concebido para explorar a chamada hipótese do reservatório viral da COVID longa: a possibilidade de que, embora os sintomas iniciais possam ter diminuído e a contagem viral medida tenha chegado a zero, o vírus ou restos virais persistam nos tecidos profundos, escondendo-se e talvez replicando-se. lentamente lá.

“Alguns estudos sugerem que partículas virais e detritos moleculares podem ser responsáveis ​​pelos sintomas contínuos de algumas pessoas que sofrem de COVID há muito tempo”, disse Singh. “Pensamos que se fosse esse o caso, talvez tratá-los com Paxlovid pudesse aliviar alguns destes sintomas”.

Existem relatos anedóticos de que Paxlovid proporciona alívio para os sintomas de COVID prolongado. “Observamos pacientes com COVID de longa duração que melhoraram após tomar Paxlovid para novas infecções”, disse Geng, que codirige a clínica de longa COVID de Stanford.

O julgamento

Entre novembro de 2022 e setembro de 2023, Geng, Singh e seus colegas inscreveram-se e acompanharam 155 participantes do ensaio com resultado positivo para SARS-CoV-2. Todos, exceto dois, foram vacinados. Demograficamente, refletiam amplamente a distribuição étnica da área da baía de São Francisco. A idade média era 43; cerca de dois terços tinham entre 34 e 54 anos.

Em média, os participantes foram inicialmente infectados mais de 16 meses antes de serem incluídos no ensaio. No entanto, cada participante relatou casos moderados a graves de pelo menos dois dos seis sintomas “principais” comuns da COVID prolongada: fadiga, confusão mental, falta de ar, dores no corpo e sintomas cardiovasculares ou gastrointestinais.

Metade dos participantes do estudo foram randomizados para um curso de Paxlovid de 15 dias; os outros receberam um placebo juntamente com doses baixas de um dos dois medicamentos separados que, combinados, constituem o Paxlovid. Ambos os medicamentos são agentes antivirais, mas apenas um dos dois, o nirmatrelvir, foi considerado eficaz contra o SARS-CoV-2. O outro medicamento, o ritonavir, não tem eficácia direta contra este vírus, mas liga algumas das mesmas enzimas residentes no fígado que decompõem o nirmatrelvir, aumentando a concentração efetiva do nirmatrelvir no organismo.

Dado que o ritonavir pode causar um efeito secundário facilmente reconhecível – um sabor metálico na boca – os investigadores adicionaram-no à formulação do placebo para que os receptores do placebo não fossem capazes de o distinguir do medicamento activo, e vice-versa.

No meio do estudo, os dados foram submetidos a um grupo independente para análise preliminar. Ao determinarem que a segurança parecia não representar nenhum problema, mas que nenhum benefício era ainda evidente, os investigadores continuaram o ensaio, mas pararam de recrutar novos participantes.

Às 10 semanas, o momento pré-especificado para a comparação final, não houve diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos no objetivo primário do estudo: uma redução na gravidade dos seis sintomas principais. Também não houve qualquer divergência detectável entre os dois grupos em numerosos resultados secundários, como pressão arterial e frequência cardíaca sentados e em pé, e desempenho no teste de um minuto “sentar e levantar” (os indivíduos são solicitados a sentar-se em uma cadeira, levantar-se e sentar-se novamente repetidamente o mais rápido que puderem por um minuto).

O regime medicamentoso de 15 dias foi, no entanto, seguro. Houve um evento adverso grave, possivelmente relacionado ao estudo (hepatite) entre os que receberam placebo, enquanto os três casos de eventos adversos graves sofridos pelos pacientes que receberam Paxlovid (anemia por perda de sangue, fratura do antebraço e melanoma) foram considerados não relacionados ao tratamento medicamentoso. .

“Uma implicação razoável dos nossos resultados é que o Paxlovid pode ser administrado com segurança durante um período de tempo mais longo”, disse Singh, “por exemplo, nos casos em que um paciente recentemente infectado está imunocomprometido”.

O desafio de ser o primeiro

A aparente ausência de uma resposta clínica no ensaio recente não exclui a possibilidade de que Paxlovid possa reduzir os sintomas de COVID prolongado em algumas pessoas, disse Singh, observando que muitas perguntas permanecem sem resposta: “Deveríamos ter testado os pacientes com sintomas presentes após apenas sete ou oito meses em vez de 16 ou 17? Deveríamos tê-los tratado por mais tempo? Será que estávamos testando os pacientes certos? Talvez apenas alguns sintomas respondam ao tratamento antiviral?

Se a COVID longa não for uma entidade única, o tratamento necessário poderá diferir entre as pessoas que apresentam diferentes grupos de sintomas.

Mesmo os testes de rotina dos participantes para a presença inicial ou pós-tratamento do SARS-CoV-2 críptico – que por definição seria escondido fora do alcance do sistema imunológico e, talvez, de simples exames de sangue – foram um fracasso, disse Singh, porque não existem testes simples, não invasivos e baratos.

Curiosamente, em média, tanto os sintomas gerais dos participantes do grupo de intervenção como os do grupo placebo melhoraram ao longo do estudo. Isso pode ser uma boa notícia, indicando que os sintomas da COVID prolongada geralmente diminuem com o tempo.

Por outro lado, existe a possibilidade de um efeito placebo: a atenção e a preocupação extra de enfermeiros, médicos e outros profissionais de saúde, bem como a esperança de alívio do medicamento, podem levar os receptores de placebo a sentirem uma melhoria subjectiva – ou até mesmo para experimentar uma melhoria objetiva – em sua condição.

Além disso, a ausência de biomarcadores objetivos validados tornou difícil dizer se a melhoria relatada por uma pessoa era maior do que a de outra pessoa.

Os resultados de uma série de testes químicos, testes imunológicos e medições de wearables realizados durante o estudo podem ajudar a equipe de Stanford Medicine a descobrir se algumas pessoas se beneficiaram consideravelmente mais do que outras com Paxlovid e, em caso afirmativo, como elas podem ser distinguidas antes do tratamento ou inscrição em um novo ensaio.

“Esperamos apresentar um relatório sobre as nossas análises destas medições dentro de quatro a seis meses”, disse Singh. Os resultados podem informar outros ensaios clínicos, actualmente em curso ou em fase de planeamento, sobre a capacidade do Paxlovid e de outros medicamentos para combater os sintomas da COVID prolongada. Esses testes são patrocinados pelos Institutos Nacionais de Saúde, bem como pela Pfizer, Inc., desenvolvedora, fabricante e comerciante do Paxlovid.

Pesquisadores da Kaiser Permanente North California e da Pfizer contribuíram para o trabalho.