Perfil molecular encontrado para melhorar o diagnóstico e a sobrevivência de crianças com câncer de alto risco

O cancro é a principal causa de morte relacionada com doenças em crianças na maioria dos países desenvolvidos, e pelo menos um quarto destes pacientes são diagnosticados com cancros agressivos de alto risco ou recidivantes, com uma taxa de sobrevivência esperada em cinco anos inferior a 30%. O diagnóstico preciso pode ser difícil, e os sobreviventes muitas vezes sofrem efeitos colaterais ao longo da vida devido aos tratamentos tóxicos necessários para curá-los.

Agora, investigadores da Austrália demonstraram que, ao utilizar a medicina de precisão, é possível não só obter diagnósticos mais precisos, mas também que a utilização antecipada de tratamentos direcionados e guiados com precisão melhora a sobrevivência livre de progressão de dois anos em pacientes jovens com cancro. Os seus resultados serão apresentados na conferência anual da Sociedade Europeia de Genética Humana.

A professora associada Vanessa Tyrrell, diretora do Programa Nacional de Medicina de Precisão do Câncer Infantil Zero (ZERO), uma iniciativa conjunta do Children’s Cancer Institute e do Kids Cancer Center, Children’s Hospital, Randwick, Austrália, e colegas dos nove centros de câncer infantil em toda a Austrália, inscreveram mais de 1.600 crianças no programa desde 2017.

Anteriormente, o ZERO estava limitado a crianças com cancros de alto risco, mas recentemente expandiu-se para ser aberto a todas as crianças diagnosticadas com cancro na Austrália, um ensaio que a equipa está a chamar de ZERO2.

“Tendo descoberto que mais de 70% das crianças com cancros de alto risco podiam beneficiar da medicina personalizada, sentimos que precisávamos de ver se este benefício também poderia ser aplicado a outros cancros infantis”, diz o Prof Tyrrell.

“Até à data, recrutámos mais de 700 crianças para este segundo ensaio, que pretendemos continuar durante pelo menos mais quatro anos”.

O primeiro ensaio clínico nacional da ZERO, que decorreu de 2017 a 2022, já produziu resultados relacionados com a predisposição de uma criança ao cancro através de variantes genéticas na sua linha germinativa (risco genómico de cancro infantil).

Estas variantes foram encontradas em cerca de 16% das crianças com cancro de alto risco. A utilização do sequenciamento do genoma completo (WGS) foi mais sensível para a detecção de variantes de predisposição ao câncer na linha germinativa do que as vias de teste clínico padrão; mais da metade não havia sido previamente identificada através de cuidados clínicos padrão, porque os pacientes não atendiam aos critérios de teste.

O perfil molecular emparelhado tumor-linha germinativa aumentou a taxa de diagnóstico de predisposição ao câncer germinativo e ajudou no aconselhamento genético para as famílias que receberam esses resultados. As descobertas sobre o risco de câncer levaram a altas taxas de encaminhamento (quase 67%) para serviços genéticos de câncer e, posteriormente, à detecção de parentes em risco de câncer. Todos os parentes de primeiro grau realizaram o teste onde era recomendado.

“Isto não é surpreendente para mim, dado que estas crianças desenvolveram cancro tão jovens”, diz o professor Tyrrell.

“Também descobrimos que perto de 70% destas variantes germinativas não eram anteriormente conhecidas por estarem associadas ao tipo de cancro que os pacientes apresentavam. cancros após a quimioterapia, tem implicações significativas tanto para as escolhas de tratamento como para a vigilância contínua”.

Das variantes recentemente identificadas, 80% tiveram implicações na vigilância do cancro/redução do risco também para os familiares. Este é um rendimento muito maior do que o encontrado na prática clínica padrão e tem implicações significativas tanto para os pacientes quanto para as famílias, dizem os pesquisadores.

Pretendem agora continuar a melhorar a aplicação da medicina de precisão ao longo do tempo, concentrando-se na identificação de novos alvos que impulsionam um cancro individual; combinar essas metas com tratamentos mais eficazes e menos tóxicos e desenvolver formas mais eficazes e menos invasivas de monitorizar o comportamento do cancro numa criança; acelerar o acesso a ensaios clínicos à medida que se expande a capacidade de identificar e combinar mais alvos com tratamentos; e a transição da medicina de precisão da pesquisa para sistemas de saúde padrão.

“Há apenas sete anos, estes objectivos pareciam implausíveis para a maioria das pessoas, e no início foi um desafio encorajar a inscrição de crianças no ZERO. Hoje, os médicos e as famílias exigem este modelo de medicina de precisão como padrão de cuidados para todos os seus pacientes de alto risco. , pacientes recidivantes, raros e não diagnosticáveis”, diz o professor Tyrrell.

Além de identificar cancros tratáveis, o ZERO visa identificar novas características genómicas, alvos moleculares e biomarcadores que possam levar ao desenvolvimento de tratamentos mais eficazes. Os investigadores já conseguiram caracterizar novos factores de cancro e identificar medicamentos específicos que podem ser eficazes em pacientes específicos com alterações específicas nos seus tumores.

“Além disso, houve casos em que demonstramos que novas alterações também eram sensíveis a outro medicamento alvo que não esperávamos, oferecendo, portanto, potencialmente mais opções terapêuticas ao paciente”.

“As ferramentas necessárias para implementar a medicina de precisão de forma mais ampla não são baratas, mas a sua promessa inquestionável de estratificar melhor o diagnóstico e identificar os tratamentos direcionados mais prováveis ​​e eficazes para o cancro de um indivíduo, juntamente com a redução de custos como tecnologias, capacidades computacionais e automação melhora me leva a acreditar que, no futuro, o perfil multiômico que impulsiona os cuidados clínicos orientados pela pesquisa será o padrão ouro, não apenas no câncer, mas também em muitas outras doenças”, conclui o professor Tyrrell.

O professor Alexandre Reymond, do Centro de Genômica Integrativa da Universidade de Lausanne, Lausanne, Suíça, e presidente da conferência, disse: “Sequenciar nosso genoma em sua totalidade nos permite fazer muito mais do que olhar sob o proverbial poste de luz. sociedade genética humana, a ESHG deve ter como objetivo tornar este atendimento clínico padrão”.